国际治疗实践及B内酰胺酶抑制剂在院内感染中的作用

国际治疗实践及B内酰胺酶抑制剂在院内感染中的作用第1页/共49页ICU中的耐药率变迁

NNIS1999年与1994–98年比较NNISsystemreport.

AmJInfectControl2001;29(6):404–21.耐药率变化幅度%第2页/共49页外膜胞浆膜孔蛋白肽聚糖ß-内酰胺酶PBPß-内酰胺类抗生素的屏障第3页/共49页ß-内酰胺酶青霉素

(有活性)青霉噻唑酸(无活性)ß-内酰胺酶作用方式ONSONS第4页/共49页ß-内酰胺酶的分类

分组

底物

抑制作用

举例 1 头孢菌素 - AmpC,MIR-1 2a 青霉素

+ 革兰阳性菌青霉素酶 2b 青霉素

+ TEM1-2,SHV1-2 2be 青霉素、头孢、氨曲南 + TEM3-26,SHV2-6 2br 青霉素

+ TEM30-36 2c 青霉素、羧苄西林 + PSE1,3,4 2d 青霉素、苯唑西林

+ OXA1-11 2e 头孢菌素 + 普通变形杆菌、脆弱拟杆菌

2f 青霉素、头孢、碳青霉烯类+ 阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌 3 所有ß-内酰胺类(除氨曲南)

- 嗜麦芽窄食单胞菌、脆弱拟杆菌 4 青霉素 - 洋葱伯克霍尔德菌BushK,JacobyG,MedeirosA.AAC1995;39(6):1211–33.第5页/共49页ß-内酰胺酶的分类类别

活性部位

举例A

丝氨酸

几乎所有的质粒霉，

克雷伯菌属、

普通变形杆菌、拟杆菌属 中的染色体酶

B Zn++ 嗜麦芽窄食单胞菌中的染色体酶

铜绿假单胞菌中的质粒酶(IMP-1)C

丝氨酸

染色体介导的AmpCD

丝氨酸

肠杆菌科中的OXA酶

质粒介导Ambler,RP.1980第6页/共49页TEM-1最早报道的质粒介导的酶，1965年报道见于20–60%的肠杆菌科细菌分离率比TEM-2,SHV-1和OXA-1高10倍流感嗜血杆菌中2–40%淋球菌中1–40%假单胞菌中<1%很容易被ß-内酰胺酶抑制剂灭活第7页/共49页超广谱ß-内酰胺酶（ESBL）的演化TEM-1TEM-2TEM-31个氨基酸改变2个氨基酸改变活性谱青霉素类和一代头孢菌素

+三代

头孢菌素第8页/共49页超广谱ß-内酰胺酶主要起源于TEM或SHV主要见于克雷伯菌属和大肠埃希菌质粒介导承载对三代头孢菌素和氨曲南的耐药携带这些酶的细菌可能通过不同的机制对喹诺酮类和氨基糖苷类耐药第9页/共49页ß-内酰胺酶的演化酶的数量BushK.ClinInfectDis2001;32(7):1085–9.第10页/共49页产ESBL的肺炎克雷伯菌

欧洲的分离率%RLivermoreDM,YuanM.JAC1996;38:409第11页/共49页克雷伯菌属的多重耐药性%RLivermoreDM,YuanM.JAC1996;38:409.第12页/共49页SENTRY监测计划

大肠埃希菌中的ESBL%ESBL第13页/共49页SENTRY监测计划

克雷伯菌属中的ESBL%ESBL第14页/共49页中国的ß-内酰胺酶LiJiatai.CID1997;24:498敏感率%第15页/共49页亚太地区的ESBLs

SENTRY1998–2002%ESBLHirakataYetal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52:323.第16页/共49页携带ESBL的细菌定植的危险因素入住

ICU近期手术治疗其他创伤性操作住院时间长使用广谱的ß-内酰胺类或其他抗生素中性粒细胞减少LucetLetal.ICAAC1992.Abstractno.637第17页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂克拉维酸阿莫西林替卡西林舒巴坦氨苄西林头孢哌酮三唑巴坦哌拉西林第18页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂的活性

对酶的活性抑制剂 A B C D克拉维酸 ++ - - V舒巴坦 + - + V三唑巴坦 ++ - - VLivermoreDM.JAC1998;41(supplD):25第19页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂

体外活性

MIC90mg/L细菌

氨苄西林

氨苄西林+

舒巴坦MSSA >128 0.5 MRSA >128 16 青霉素敏感的肺炎链球菌 0.12 0.12 流感嗜血杆菌 >64 2.0 卡他莫拉菌

64 0.12 脆弱拟杆菌 32 2 Campoli-RichardsDM,BrogdenRN.Drugs1987;33:577第20页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂体外活性

MIC90(mg/L)细菌

氨苄西林

氨苄西林+

舒巴坦大肠埃希菌

>128 4 肺炎克雷伯菌

>128 4 普通变形杆菌 >128 4 肠杆菌属

>128 64 粘质沙雷菌 >128 64 铜绿假单胞菌

>128 128 Campoli-RichardsDM,BrogdenRN.Drugs1987;33:577第21页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂

体外活性

MIC90(mg/L)细菌

头孢哌酮/舒巴坦

替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦MSSA 1.0 2.0 2.0流感嗜血杆菌

0.5 0.5 <1脆弱拟杆菌

4.0 8.0 4.0大肠埃希菌

2.0 8.0 8.0肺炎克雷伯菌

2.0 4.0 8.0普通变形杆菌 4.0 4.0 4.0肠杆菌属 8.0 8.0 8.0铜绿假单胞菌

8.0 8.0 8.0第22页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂

体外活性

MIC几何均数(mg/L)细菌

头孢哌酮

头孢哌酮+

舒巴坦大肠埃希菌

42 3奇异变形杆菌 45 3肺炎克雷伯菌

38 5催产克雷伯菌 18 8铜绿假单胞菌

17 12醋酸钙不动杆菌

31 1FassRJ,etal.AAC1990;34:2256第23页/共49页院内肺炎是第二位最常见的院内感染占医院感染总数的15-20%在ICU中占首位病死率高占医院中总死亡数的15%VAP患者中高达70%住院时间延长1-2周美国每年因此多出20亿美元的费用第24页/共49页院内肺炎–2006

内容流行病学和致病机制可改变的危险因素细菌学MDR铜绿假单胞菌和不动杆菌属MRSA诊断:临床策略和定量诊断策略只有2个治疗组未解决的肺炎ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388第25页/共49页院内肺炎–2006怀疑院内肺炎获得培养、开始经验治疗筛查培养和治疗反应发热、白细胞计数、氧饱和度和器官功能48-72小时内好转是否查找并发症非感染性原因治疗不恰当序贯治疗或降级治疗无并发症的患者治疗7天后再评价第26页/共49页院内肺炎

–2006

经验治疗怀疑院内肺炎迟发(>5d)或有MDR病原菌的危险因素是否选择抗菌谱有限的抗生素对MDR病原菌有效的治疗第27页/共49页广谱治疗

核心病原菌+

抗生素

铜绿假单胞菌

氨基糖苷类或

不动杆菌属

环丙沙星/大剂量左氟沙星+

下列药物之一

头孢他啶，头孢吡肟

或头孢哌酮(舒巴坦)，

哌拉西林-三唑巴坦，碳青霉烯类，

氨曲南

MRSA

利奈唑胺或糖肽类ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388第28页/共49页抗菌谱有限的治疗方案核心病原菌

肺炎链球菌MSSA流感嗜血杆菌肠道革兰阴性杆菌肠杆菌属大肠埃希菌克雷伯菌属变形杆菌属沙雷菌属核心抗生素二代头孢菌素或非抗假单胞菌的三代头孢菌素β-内酰胺酶抑制剂合剂厄他培南如果对青霉素过敏克林霉素

+氨曲南大环内酯类+氨曲南新喹诺酮类ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388第29页/共49页舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较设盲的多中心试验341例临床可评价患者舒巴坦/头孢哌酮-1gbid(117例)舒巴坦/头孢哌酮-2gbid(113例)头孢噻肟-1gbid(111例)疗程

14天SaitoHKetal.Chemotherapy1985;33(suppl.2):184.第30页/共49页舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较%Saito,etal.Chemotherapy1985;33(suppl.2):184第31页/共49页舒巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染28个中心开展的前瞻性试验2x2g舒巴坦/头孢哌酮临床评价217例患者109例COPD87例肺炎15例肺脓肿6例肺气肿成功率%IshibashiT,etal.JpnJAntibiot1990;43:239

第32页/共49页舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南比较开放的随机化试验61例临床可评价患者舒巴坦/头孢哌酮–1gbid(31例)亚胺培南–1-2gbid(30例)疗程

7–14天分离的病原菌肺炎克雷伯菌

(30.6%)假单胞菌属不动杆菌属流感嗜血杆菌葡萄球菌LiJetal.ChinJInternMed1996;35:819第33页/共49页共分离49株细菌都对舒巴坦/头孢哌酮敏感1株对亚胺培南耐药2/3的分离株产生β内酰胺酶亚胺培南组2例患者退出研究舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南治疗呼吸道感染的比较%LiJetal.ChinJInternMed1996;35:819第34页/共49页用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎24例患者(平均年龄56岁)最大每日剂量4:4g，分两次平均疗程13天

(范围10–21天)分离的病原菌铜绿假单胞菌

37.5%无硝不动杆菌 16.7%肺炎克雷伯菌 16.7%阴沟肠杆菌 8.3%大肠埃希菌、洋葱假单胞菌、粘质沙雷菌

4.2%Suwangooletal.JInfectDisAntimicrobAgents1999;16:65第35页/共49页治愈或好转

17/24(71%)细菌清除率

16/24(67%)未清除率 7/24(29%)二重感染 1/24不良反应一过性转氨酶升高(2)血栓性静脉炎(1)用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎Suwangooletal.JInfectDisAntimicrobAgents1999;16:65第36页/共49页氨苄西林/舒巴坦治疗吸入性肺炎70例吸入性肺炎患者37例用氨苄西林/舒巴坦治疗33例用克林霉素+二代或三代头孢菌素直到临床和放射学检查痊愈平均疗程

分别为23天和24天临床有效率治疗结束时分别为73%和67%；治疗结束后7-14天分别为68%和64%AlleweltMetal.ClinMicrobiolInfect2004;10:163第37页/共49页ß-内酰胺酶抑制剂对不动杆菌的活性所有酶抑制剂都有内在活性舒巴坦的活性最强

MIC90(mg/L)舒巴坦 7.71三唑巴坦

22.10克拉维酸

28.40ByungseSetal.DiagnMicrobiolInfectDis1995;21:111第38页/共49页鲍曼不动杆菌对酶抑制剂合剂的敏感性敏感率%ShiZYetal.DiagnMicrobiolInfectDis1996;24:81n=248第39页/共49页氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染外科ICU10例患者中感染暴发流行鲍曼不动杆菌对包括亚胺培南在内的所有β-内酰胺类耐药只对下列药物敏感氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B用氨苄西林/舒巴坦治疗>3天，9/10例患者临床好转UrbanCetal.JInfectDis1993;168:1602第40页/共49页氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染59例患者分离出对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌18例感染细菌只对舒巴坦和多粘菌素B敏感限制酶切图谱分析发现耐药菌的图谱与亚胺培南和阿米卡星敏感的菌株的图谱相似但是，与广谱敏感的菌株的图谱有很大不同针对头孢菌素耐药的克雷伯菌属而大量使用亚胺培南是主要原因GoESetal.Lancet1994;344:1329第41页/共49页鲍曼不动杆菌所致的菌血症79例院内鲍曼不动杆菌菌血症58(73%)例患者用恰当的抗生素治疗16+8天41(52%)例死亡27(34%)例死于菌血症

患者例数

治愈率%亚胺培南 42 83氨苄西林/舒巴坦

8 87.5头孢他啶

7 43奈替米星

1 0CisnerosJetal.ClinInfectDis1996;22:1026第42页/共49页鲍曼不动杆菌的敏感率敏感率%CisnerosJetal.ClinInfectDis1996;22:1026第43页/共49页上海和香港的鲍曼不动杆菌耐药率比较耐药率%LingKWetal.