糖尿病口服药的应用与注意事项

糖尿病口服药的应用与注意事项

精选课件中国糖尿病患病率逐年上升中华医学会糖尿病分会年会2008.11中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志,2008,24:2a1-22调查年份/诊断标准兰州会议标准WHO1985WHO1985WHO1999WHO1999调查规模30万21万4.3万10万4万年龄范围全人群25-64岁20-74岁≥18岁≥20岁患病率0.67%2.28%3.12%城市4.5%农村1.8%城镇11%精选课件1治疗指南（2010）2口服降糖药分类3临床选用与注意事项精选课件糖尿病1型糖尿病:由于β细胞的破坏，常致绝对胰岛素缺乏所致2型糖尿病:在胰岛素抵抗的基础上进行性的胰岛素缺乏所致由其他病因导致的其他特殊类型糖尿病:如β细胞功能遗传性缺陷，胰岛素作用遗传缺陷，胰腺外分泌疾病（如囊性纤维化病）及药物或化学品所致糖尿病（如治疗AIDS或器官移植后）妊娠期糖尿病（GDM）:在妊娠期间诊断的糖尿病精选课件糖尿病的诊断HbA1C≥6.5%。试验用NGSP认证的方法进行。并与DCCT的检测进行标化。*空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L。空腹的定义是至少8小时未摄入热量。*OGTT试验中2小时血糖≥11.1mmol/L。试验应按照世界卫生组织（WHO）的标准进行，用含75g无水葡萄糖溶于水中作为糖负荷。*有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖≥11.1mmol/L。

注：*如无高血糖症状，标准1～3应该再次检测证实。精选课件糖尿病风险增加的分类FPG5.6～6.9mmol/L（IFG）

口服糖耐量试验（OGTT试验）中2-hPG7.8～11.0mmol/L（糖耐量减低，IGT）

HbA1C5.7～6.1%

精选课件无症状患者中的筛查任何年龄的成人如超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）并有一个以上其他糖尿病危险因素，应该进行糖尿病筛查和评估将来糖尿病的风险。没有危险因素的人群，应在年龄超过45岁时应该开始检测。如果筛查结果正常，至少每3年定期复查。精选课件在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程JClinInvest.1999;104(6):787-94正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿病的表现，血糖正常失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升高，临床诊断为2型糖尿病精选课件糖尿病的治疗

维持生命缓解症状，改善生活质量防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟

精选课件成人血糖控制目标降低HbA1C到7%左右或以下可减少1型和2型糖尿病微血管和神经并发症。所以，从预防微血管并发症方面，非妊娠成人HbA1C控制目标一般为＜7%。（A）降低HbA1C接近正常，可以给患者带来较少的但明确的减少微血管并发症的益处。因此，在某些病人（包括那些糖尿病史较短，预期寿命较长，并且没有明显的CVD并发症的患者），如果没有严重的低血糖或其他副作用发生，降低HbA1C的目标到7%以下也是合理的。（B）精选课件对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有晚期微血管或大血管病发症、同时患有其他严重疾病、及糖尿病病史多年的患者，尽管实施了糖尿病自我管理教育、合适的血糖检测、应用了包括胰岛素在内的多种有效降糖药物，血糖仍难达标者，其A1C目标控制不宜太严。（C）

精选课件抗血小板治疗在心血管危险因素增加的1型及2型糖尿病患者（10年危险性>10%），可以采取阿司匹林一级预防治疗（剂量75-162mg/day）。这些人群包括大多数男性>50岁或女性>60岁，并至少合并其他一项主要危险因素（CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）。（C）在低危人群使用阿司匹林进行一级预防尚缺乏证据，如男性<50岁或女性<60岁且无其他主要危险因素者。这个年龄段有多项危险因素的人群，需要进行临床判断。（C）

精选课件有CVD史的糖尿病患者用阿司匹林（剂量75-162mg/day）二级预防治疗。（A）有CVD史且对阿司匹林过敏的糖尿病患者，应该使用氯吡格雷（剂量75mg/day）。（B）糖尿病患者发生急性冠状动脉综合征后，可以采用阿司匹林（剂量75-162mg/day）联合氯吡格雷（剂量75mg/day）治疗一年。（B）精选课件

住院患者血糖控制目标危重患者：应该起始治疗高血糖，将血糖控制在≤10mmol/l。一旦起始胰岛素治疗，建议大多数危重患者将血糖控制在7.8～10.0mmol/L之间。（A）通过静脉点滴胰岛素控制血糖在目标范围是安全有效的，不会导致严重低血糖的风险。（E）非危重患者：血糖控制目标尚无明确证据。如果用胰岛素治疗，餐前血糖目标一般应<7.8mmol/l，随机血糖<10.0mmol/l范围，应安全达标。以前严格控制血糖稳定的患者可制定更严格的血糖控制目标。有严重并发症的患者，应放宽血糖目标。（E）

精选课件

中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.

精选课件中国2型糖尿病指南路线图中国2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种；噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α–糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标3个月血糖未达标精选课件内容1治疗指南2口服降糖药分类3临床选用与注意事项精选课件口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类GLP-1类似物等精选课件口服降糖药对糖尿病治疗的意义

在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.精选课件糖尿病治疗药物学上的里程碑

磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957α-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物2006DPP—IV抑制剂 2007

口服降糖药（年）

餐时血糖调节剂

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.精选课件DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物精选课件1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1942法国故事1954

德国故事《Joslin糖尿病学》第14版故事从1942年开始……1942年开始精选课件1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1、CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-4827第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多1优点缺点1956第一代磺脲的发现精选课件《Joslin糖尿病学》第14版P715醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改良1966第二代磺脲的改进精选课件1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版缺陷

二代磺脲的特点与缺陷*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加精选课件磺脲类药物作用机理

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

与β细胞膜上的SU受体特异性结合

抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。

钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促进β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193精选课件磺脲类药物的种类格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）精选课件1976快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低慢速结合慢速解离降糖能力强不直接改善早相低血糖发生率高快速结合快速解离降糖能力弱改善早相低血糖发生率低瑞格列奈的研发（1976-1985）磺脲非磺脲促泌剂=〉被动主动的研发=〉OOHHNOCI与SUR1快速结合快速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO磺脲类促泌剂氯茴苯酸瑞格列奈精选课件格列奈类药物的种类瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）精选课件促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3精选课件ADA、EASD共识、ACE/AACE将促泌剂作为治疗的重要选择胰岛素促泌剂——2型糖尿病治疗核心用药精选课件瑞格列奈降糖可兼顾“有效性”与“安全性”

有效性（HbA1c，PPG，FPG）安全性（低血糖）糖尿病治疗精选课件大型德国研究证实：瑞格列奈对未使用过口服

降糖药的患者整体血糖控制效果显著InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.*p=0.0001HbA1c空腹血糖餐后血糖使用诺和龙®后使用诺和龙®前2468101214%05985名患者2468101214mmol/l

0***50100150200250mg/dl精选课件瑞格列奈改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）206-210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控释片

5mg

格列本脲2.5mg安慰剂

精选课件瑞格列奈严重低血糖罕见的原因1.AdaptedfromDCCTResearchGroup,19962.SchmitzO,LundS,AndersonPH,JonlerM,PorksenN.DiabetesCare2002;25(2):342-63.诺和龙®药品说明书4.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广精选课件瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖漏餐低血糖发生率为0DamsboP,etal.,DiabetesCare1999;22:789-794精选课件瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生诺和龙药代动力学特点起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生产品说明书服药后时间(分钟)01002002520151050300400

(ng/ml)瑞格列奈浓度精选课件极少经肾脏代谢，不易发生低血糖参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈格列本脲格列齐特

那格列奈

格列吡嗪

＜8%50%60-70%

85%

90%204060800100（%）经尿液排出率精选课件瑞格列奈的临床应用小结

全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖；安全降糖：严重低血糖罕见；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好精选课件瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书精选课件

双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721精选课件α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇精选课件α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---精选课件噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisome

proliferator

activatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724精选课件TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮精选课件噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）精选课件胰高血糖素样肽-1(GLP-1）类似物Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）精选课件胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂精选课件肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.13胰腺肠营养物质信号

●

葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素

（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞精选课件肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.精选课件以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物精选课件利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94精选课件抗体滴度升高的患者的比例

利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人GLP-1高度同源97%

氨基酸序列与人同源

53%

氨基酸序列与人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽精选课件DPP-4抑制剂西格列汀的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4inhibitor)肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取精选课件新型降糖药物：二肽基肽酶-4

（DPP—IV）抑制剂DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1无活性产物DPP—IV抑制剂目前常见：Januvia–捷诺维（磷酸西格列汀）精选课件DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻++给药途径口服注射精选课件DPP-4抑制剂获批概况公司DPP-4抑制剂美国欧洲中国MSDJANUVIA（Sitagliptin）2006年10月2007年4月2009年JANUMETSita/MetFDC2007年4月2008年7月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤回,改100mgqd为50mgBidGalvusFDCX2007年11月TakedaAlogliptinAlogliptinFDCBMS/AZSaxagliptinSaxagliptinFDC2009年7月其他2008年ADA涉及十多种DPP-4抑制剂的研究报道Januvia（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂精选课件捷诺维(西格列汀)2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准2009年9月29日获得SFDA批准在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份葡萄糖水平依赖性血糖调节作用无低血糖风险增加；无体重增加强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂精选课件研究设计荟萃12个IIb和III期研究的安全性数据单药治疗研究

(n=5)联合治疗研究

(n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀

起始联合治疗

(n=1)西格列汀和二甲双胍分析中患者（6139）被分为2组西格列汀组:患者接受西格列汀100mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用(西格列汀

100mgqd

或50mgbid)非暴露组:患者未服用西格列汀

(PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,orROS+MET)AHA=antihyperglycemicagent;MET=metformin;PBO=placebo;PIO=pioglitazone;ROS=rosiglitazone;SU=sulfonylurea.Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.西格列汀安全和耐受性荟萃分析精选课件低血糖和体重增加西格列汀均低于非暴露组SitagliptinN=3415

n(%)NonexposedN=2724

n(%)Between-GroupsDifference,%(95%CI)a任一组中≥3%的临床不良事件腹泻170(5.0)144(5.3)–0.3(–1.4,0.8)支气管炎135(4.0)83(3.0)0.9(–0.0,1.8)流感145(4.2)127(4.7)–0.4(–1.5,0.6)鼻咽炎244(7.1)162(5.9)1.2(–0.1,2.4)上呼吸道感染265(7.8)228(8.4)–0.6(–2.0,0.8)尿道感染134(3.9)100(3.7)0.3(–0.7,1.2)低血糖b117(3.4)296(10.9)–7.4(–8.8,–6.1)关节痛113(3.3)92(3.4)–0.1(–1.0,0.8)背痛142(4.2)108(4.0)0.2(–0.8,1.2)非暴露组高于西格列汀组的不良事件体重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8,-0.0)aPositivedifferencesindicatethattheproportionforthesitagliptingroupishigherthantheproportionforthenonexposedgroup.

“–0.0”representsroundingforvaluesthatareslightlygreaterandslightlylessthanzero,respectively.bIncludesstudiesinwhichasulfonylureawasanactivecomparatororabackgroundagent.

Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.西格列汀安全和耐受性荟萃分析精选课件内容1治疗指南2口服降糖药分类3

临床选用与注意事项精选课件糖尿病合理用药原则二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙）联合用药循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）精选课件胰岛素促泌剂的使用种类：磺脲类（5种）、

非磺脲类（格列奈类2种）区别：作用在胰岛β细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用：①2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。

②用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者

精选课件磺脲类特点格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添加剂格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开精选课件磺脲类降糖药服用特点品种规格极量（片/天）用药时间特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时代谢特点格列美脲24早餐前10分钟长效瑞易宁56早餐前10分钟长效格列齐特缓释304早餐前10分钟长效精选课件磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖

—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应

皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.精选课件磺脲的结构共性导致无法克服的缺陷OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基团与SUR1结合慢，解离慢精选课件甲磺丁脲（甲糖宁）格列齐特(达美康)格列喹酮(卡瑞林)格列吡嗪(美吡达)格列本脲(优降糖)格列美脲(伊瑞)精选课件

磺脲类药物的失效

原发性失效-指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失效

-指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。

精选课件非磺脲类（格列奈类）特点与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719精选课件服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除<8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）参考SFDA批准的药品说明书精选课件瑞格列奈与二代磺脲比较1有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式诺和龙®

第二代磺脲类药物符合生理性促泌1InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.精选课件那格列奈与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。精选课件双胍类的使用种类：二甲双胍、苯乙双胍特点：增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用，主要降低基础血糖。应用：

①2型糖尿病的基础血糖高或基础血糖和餐后血糖都高者首选。

②对于1型糖尿病，主要是与胰岛素联合应用，协助胰岛素（主要是中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物）降低基础血糖。

精选课件二甲双胍特点最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g（国外）。即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。具有控制体重的独特优势。联合用药的基础药物之一。精选课件双胍类药物不良反应

消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）

-可发于老年人

-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意

-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722精选课件二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723精选课件α-糖苷酶抑制剂的使用种类：阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（维奥）特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：①基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。

②用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。

③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。精选课件阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728精选课件a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.精选课件噻唑烷二酮类的使用种类：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀）特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。应用：

①主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。②有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。③绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。精选课件罗格列酮与吡格列酮罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。精选课件噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15精选课件捷诺维(西格列汀)的药代动力学药物代谢动力学：Tmax（中位数）：给药后1至4小时近似t½（均数）：12.4小时吸收：绝对生物利用度约87%代谢：约79%以原型经尿液排出血浆蛋白结合率低(38%)根据体外实验数据，西格列汀不会抑制CYP的同工酶

CYP3A4、

2C8、2C9、

2D6、

1A2、

2C19、2B6或诱导

CYP3A4药物相互作用：对以下药物的药代动力学不会产生有临床意义的影响：二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀、华法令或口服避孕药精选课件用药选择Ⅰ型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡波糖等辅助治疗。Ⅱ型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重用药。对于早期轻、中度糖尿病，首选二甲双胍或阿卡波糖。对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖持续高水平不降者再用胰岛素。精选课件联合用药磺酰脲类与二甲双胍合用，磺酰脲类与阿卡波糖合用。阿卡波糖与二甲双瓜合用可使二甲双瓜的生物利用度减少35%，但二者合用可有效控制血糖。不宜两种磺酰脲类或两种双胍类降糖药同时使用。肥胖患者应首选二甲双瓜，非肥胖患者应首选磺酰脲类老年人对磺酰脲类和双胍类药物所致的不良反应发生率较高，故应首选阿卡波糖。用药剂量由小到大，避免低血糖。连用药物不超过3种为宜。精选课件选药注意事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.精选课件分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中国市场现有剂量精选课件90各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZDYYYYYYY双呱类YYYYYYYY磺脲类YYYYY格列奈类YYYY胰岛素YYY糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂精选课件91当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险干预优势劣势二甲双胍1

不影响体重

可能改善脂质谱

胃肠道副反应

乳酸酸中毒(罕见)磺脲类1

广泛使用疗效明