《慢性阻塞性肺疾病的现状及治疗进展》讲座课件

从指南变迁看吸入型糖皮质激素在

慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考山东省千佛山医院

张才擎教授现在是1页\一共有66页\编辑于星期四现在是2页\一共有66页\编辑于星期四现在是3页\一共有66页\编辑于星期四现在是4页\一共有66页\编辑于星期四现在是5页\一共有66页\编辑于星期四现在是6页\一共有66页\编辑于星期四现在是7页\一共有66页\编辑于星期四现在是8页\一共有66页\编辑于星期四现在是9页\一共有66页\编辑于星期四现在是10页\一共有66页\编辑于星期四

沉思。。。。。。现在是11页\一共有66页\编辑于星期四从指南变迁看吸入型糖皮质激素在

慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考现在是12页\一共有66页\编辑于星期四预计到2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位现在是13页\一共有66页\编辑于星期四中国数据：慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%11.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.2.ZhongN,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;176:753-760．慢阻肺患者每年约发生0.5~3.5次急性加重中国调查研究数据2现在是14页\一共有66页\编辑于星期四COPD是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以导致肺实质破坏(导致肺气肿)，同时破坏正常的修复和防御机制(导致小气道纤维化)。

COPD是当前全球第4位的死亡原因COPD是唯一一种致死率持续上升的常见疾病2GOLD2015对于COPD的定义1Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Updated2013.2GrossNJ,etal.NovelAntiinflammatoryTherapiesforCOPD.CHEST,2012,142(5):1300–1307.现在是15页\一共有66页\编辑于星期四慢性阻塞性肺疾病全球倡议

[GOLD]

GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease其目的是为了提高对COPD的认知，引起对COPD早期发现、管理及预防的重视。现在是16页\一共有66页\编辑于星期四GOLD2015的主要内容1COPD的定义2COPD的病因3COPD诊断、评估、治疗4COPD稳定期的管理5急性加重期的管理6COPD并发症

现在是17页\一共有66页\编辑于星期四COPD未满足的需求急性加重的治疗效果不佳疾病进展无显著改善对死亡率无影响对并发症无影响无有效的抗炎治疗现在是18页\一共有66页\编辑于星期四中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志.2013,36(4):255-264.COPD的危险因素环境因素个体易感因素遗传因素，如a1-抗胰蛋白酶缺乏哮喘和气道高反应性是COPD的危险因素职业性粉尘和化学物质吸烟空气污染生物燃料烟雾感染社会经济地位现在是19页\一共有66页\编辑于星期四急性加重症状呼气性气流受限动态性肺过度充气COPD发病机制：以气道炎症为中心支气管狭窄；水肿；痰液全身性炎症心血管疾病细菌诱发因素COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。病毒加剧的气道炎症反应污染COPD炎症性气道共同作用效果WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564现在是20页\一共有66页\编辑于星期四BarnesPJ.ChronicObstructivePulmonaryDisease.NEnglJMed.2000;343(4):269-80.COPD的病理COPD气道受限的病理机制COPD正常肺泡接触

保持气道张开黏液高分泌（腔道堵塞）肺泡接触破坏（肺气肿）黏膜和支气管

炎症和纤维化（闭塞性支气管炎）现在是21页\一共有66页\编辑于星期四2015GOLD指南：慢阻肺的评估包括四个方面症状肺功能急性加重风险合并症Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2013:12-14.现在是22页\一共有66页\编辑于星期四慢阻肺的诊断根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等综合分析诊断的金标准是肺功能检查胸部X线检查

有助于确定肺过度充气的程度及与其他肺部疾病相鉴别中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志,2013,36(4):255-264.现在是23页\一共有66页\编辑于星期四要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC<0.70检查气道阻塞？否对应要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC<0.70检查气道阻塞？是是时候觉醒了！是否由GOLDen睡眠药物引起？GOLD和固定比率修改轻度气道阻塞定义方法的需求正常或FEV1/FVC<0.70在诊断COPD中的下限：基于证据的综述FirdausA.A.MohamedHoesin,PieterZanen*,Jan-WillemJ.Lammers现在是24页\一共有66页\编辑于星期四男女ÇolakYetal.CRJ2013.RespiratoryMedicine,GentofteHospital现在是25页\一共有66页\编辑于星期四是时候改变了吗？RennardSIetal.AJRCCM2013.是时候改变了吗?RespiratoryMedicine,GentofteHospital现在是26页\一共有66页\编辑于星期四COPD的诊断2016?COPD相关暴露风险症状与COPD一致临床体征与COPD一致肺功能检查和/或一种影像检查与COPD一致现在是27页\一共有66页\编辑于星期四中国慢阻肺患者的特点陈亚红等.中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753注：FEV1≤50%预计值的患者属于GOLDⅢ&Ⅳ范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）C/D级2007年9月至2008年12月，在全国11家医院进行多中心问卷调查，共收集有效问卷1698份。中国慢阻肺患者中，近2/3属于C/D级（高风险），过去1年平均急性加重发生次数为2次2828现在是28页\一共有66页\编辑于星期四

COPD个体化治疗基础：综合评估Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2015C高风险少症状D高风险多症状A低风险少症状B低风险多症状（急性加重史）风险症状（气流受限的GOLD分级）风险4

3

21CAT<10CAT≥10≥2急性加重史或≥1因急性加重住院≤1急性加重史且未因急性加重住院mMRC0-1mMRC≥2呼吸困难2929现在是29页\一共有66页\编辑于星期四ICS/LABA：

GOLD

2015推荐的稳定期C/D级患者的一线治疗选择1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20152.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.GOLD4GOLD3GOLD2GOLD1风险（急性加重发作史）风险（GOLD气流受限分级）≤1次急性加重且未因急性加重住院0≥2次急性加重或≥1次因急性加重住院CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMAprn或SABAprnBLABA或LAMACAT<10CAT≥10mMRC0-1mMRC≥2规律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占预计值%<60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率30现在是30页\一共有66页\编辑于星期四COPD的管理--药物GOLD2014患者推荐首选备选其它可能治疗方法ASABA或

SAMAprnSABA和SAMALABA或

LAMA茶碱BLABA或

LAMALABA和LAMA茶碱SABA或

SAMASABA和

SAMACICS+LABA或

LAMALABA和

LAMAICS+LABA和

PDE-4iLAMA和

PDE-4i茶碱SABA和/或SAMADICS+LABA和/或LAMAICS+LABA和

PDE-4iLAMA和PDE-4iLABA和

LAMA茶碱SABA和/或SAMA羧甲司坦现在是31页\一共有66页\编辑于星期四GOLD指南对急性加重期激素方案的变更GOLD推荐：单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重现在是32页\一共有66页\编辑于星期四ICS/LABA针对慢阻肺发病机制核心和主要病理学改变

作用协同5，机制互补1.O'DonnellR,etal.Thorax2006;61(5):448–54.2.HoggJC,etal.AnnuRevPathol2009;4:435-59.3.BarnesPJ.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-8.4.JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70.5.BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.气道炎症1COPD的主要发病机制气道阻塞2COPD的主要病理学改变ICS抗炎3LABA扩张支气管4COPDICS/LABAICS（eg.布地奈德）LABA（eg.福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管舒张⊕⊕COPD3333现在是33页\一共有66页\编辑于星期四REDUCE研究——6个月内，再次急性加重的患者比例无差异36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。现在是34页\一共有66页\编辑于星期四REDUCE研究患者总体生存率无显著差异5天治疗组14天治疗组患者生存率（%）时间（天）P＞0.05LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。现在是35页\一共有66页\编辑于星期四REDUCE研究——需要机械通气治疗的患者比例相当13.6%11.0%）LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。现在是36页\一共有66页\编辑于星期四REDUCE研究结论1：1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.2.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8全身激素5天治疗效果与14天疗效相当但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用2现在是37页\一共有66页\编辑于星期四全身激素应用带来的副作用食欲亢进上腹痛神经精神疾病失眠近端肌肉无力肌肉痉挛手震颤踝部肿胀皮肤病变脂肪代谢障碍月经不调Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)现在是38页\一共有66页\编辑于星期四吸入疗法较口服/ 静脉给药，优势显著1.杨湘永等.医学临床研究。2010;27(6):1113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等。中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255133333343131-3现在是39页\一共有66页\编辑于星期四布地奈德在权威指南的推荐地位GOLD2014推荐：雾化布地奈德可替代口服激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.临床上可单独雾化吸人布地奈德混悬液替代口服激素治疗雾化吸入布地奈德联合支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重现在是40页\一共有66页\编辑于星期四雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能改善与甲强龙相当FVC：用力肺活量组间P＞0.05YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg每天一次静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg每天两次雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg每天两次雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。现在是41页\一共有66页\编辑于星期四雾化吸入布地奈德治疗AECOPD较全身激素胃部不良反应更少WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一项随机对照研究，纳入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mgbid雾化吸入；全身激素组：氢化可的松琥珀酸钠200mg/d静脉注射3天后改用强的松10mg口服tid疗程7天。主要观察指标：肺功能、动脉血气等。患者例数（N）现在是42页\一共有66页\编辑于星期四雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者血糖无显著影响陈菁,etal.临床内科杂志.2009;26(2):124-125.一项随机对照研究，纳入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者随机分成两组，治疗组(n=26):布地奈德2mg+异丙托溴铵500μg，一天两次，雾化吸入；对照组(n=21)：生理盐水4ml+异丙托溴铵500μg，一天两次，雾化吸入，疗程均为10天。主要观察指标：雾化治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。组内比较P＞0.05组间比较P＞0.05组内比较P＞0.05组间比较P＞0.05现在是43页\一共有66页\编辑于星期四雾化吸入布地奈德对患者骨密度无明显影响研究将37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重

患者分为观察组21例和对照组16例，对照组予雾化吸入盐酸氨溴索及特布卡林，观察组在对照组基础上加用雾化吸入布地奈德（2mg

bid，连用10天）。观察治疗前及治疗10d后患者的骨密度并进行比较。苏稼航,等.布地奈德短期雾化吸入对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代谢及骨密度的影响.新医学,2011,42(12):815-816.骨密度（g/cm2）P>0.05P>0.05现在是44页\一共有66页\编辑于星期四成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2)：105-110.各种药物在同一雾化器中配伍使用的相容性和稳定性数据布地奈德与SABA，SAMA混合雾化稳定性佳SABA:短效β2受体激动剂SAMA:短效抗胆碱能药物现在是45页\一共有66页\编辑于星期四疗效不良反应全身激素治疗AECOPD雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？现在是46页\一共有66页\编辑于星期四陆再英,钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社,2011:76.抑制炎症细胞的迁移和活化抑制细胞因子的生成抑制炎症介质的释放增强平滑肌细胞β2受体的反应性糖皮质激素的作用机制现在是47页\一共有66页\编辑于星期四香烟烟雾氧化应激NF-κB糖皮质激素受体HDAC2糖皮质激素组蛋白乙酰化炎症因子扩增炎性基因e.g.IL-8,MMP-9糖皮质激素抗炎机制现在是48页\一共有66页\编辑于星期四香烟烟雾氧化应激NF-κB组蛋白乙酰化炎性基因e.g.IL-8,MMP-9HDAC2↑炎症氧化应激对糖皮质抗炎的影响ItoKetal:NEnglJMed2005现在是49页\一共有66页\编辑于星期四

糖皮质激素的抗炎作用机制——经典途经、非经典途径细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187现在是50页\一共有66页\编辑于星期四高剂量激素才可启动非经典途径，快速起效1两种糖皮质激素受体特性比较与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-31.刘晓鸣，等.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31(4)：221-223.2.ButtgereitF,etal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:

currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis,2002;61;718-722.3.ButtgereitF,etal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids,2002;67:529-534.现在是51页\一共有66页\编辑于星期四布地奈德具有适当的水溶性和受体高亲和力的特点，在气道局部的抗炎作用强卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004：56现在是52页\一共有66页\编辑于星期四布地奈德的酯化作用可有效维持局部药物浓度，抗炎持久BrattsandR,etal.TheRoleofIntracellularEsterificationinBudesonideOnce-DailyDosingandAirwaySelectivity.ClinTher,2003,25:C28-C41.现在是53页\一共有66页\编辑于星期四不推荐的雾化药物α-糜蛋白酶无证据，无配伍相关数据，禁用超声雾化氨溴索我国广泛应用，需专用吸入剂，禁用超声雾化地塞米松水溶性大，肺沉积率低，局部抗炎差，HAP轴抑制明显茶碱对气道上皮刺激，禁用雾化中成药注射液无证据，无配伍相关数据，不推荐雾化成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2):105-110.现在是54页\一共有66页\编辑于星期四支修益等.胸外科围手术期祈祷管理专家共识（2012年版）.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255药物作用推荐级别糖皮质激素降低气道高反应性，抑制气道炎症，改善肺功能证据级别I类推荐级别A级支气管扩张剂降低患者插管后的气道压力和气道阻力，提高围手术期安全性证据级别II类推荐级别B级黏液溶解剂稀化痰液，易于排痰，减轻炎症反应，减少术后并发症的发生证据级别II类推荐级别B级抗菌药物降低气道感染的发生证据级别II类推荐级别C级糖皮质激素推荐级别最高（I类A级）现在是55页\一