糖尿病与阿尔茨海默病

内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第一页，共39页。内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第二页，共39页。根据IDF的统计，2011年全球糖尿病患者约为3.66亿人，

预计到2030年全球将有5.52亿人受到糖尿病的困扰。中国是全球糖尿病人数最多的国家WhitingDR,etal.DiabetesResClinPract2011,94:311-21中国是全球糖尿病患者最多的国家20112030国家人数（百万）国家人数（百万）中国90.0中国129.7印度61.3印度101.2美国23.7美国29.62011和2030年TOP3国家糖尿病人数（20-79岁人群）IDF：internationaldiabetesfederation国际糖尿病联盟第三页，共39页。老年痴呆发病形势严峻据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年）AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75%WorldAlzheimerReport2014WorldAlzheimerReport2015（年份）4第四页，共39页。我国痴呆和AD患者数逐年增长2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人•年（约111万/年）100万AD

1990痴呆

2000AD

2000痴呆

2010AD

20100200万300万400万500万600万700万900万800万1000万痴呆

1990368万919万562万193万569万371万发生疾病患者数（n）ChanKY,etal.Lancet.2013Jun8;381(9882):2016-23.5第五页，共39页。内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第六页，共39页。AD可能是“3型糖尿病”的假说SteenE,etal.JAlzheimersDis.2005Feb;7(1):63-80.PilcherH.LancetNeurol.2006May;5(5):388-9。美国学者SuzannedelaMonte及其团队于2005年证实，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受体在AD患者大脑中很多区域的表达显著降低。针对此结果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假说AD是一种大脑特异性神经内分泌疾病，具备1型和2型糖尿病胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的特点SuzannedelaMonte第七页，共39页。胰岛素是所有细胞的生长因子，包括脑神经元胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活、能量代谢及突触塑造等胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达，促进胆碱生成123胰岛素和大脑神经元许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.第八页，共39页。胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗胆碱能学说认为，AD的发病与乙酰胆碱缺乏有关，而乙酰胆碱的缺乏可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关KronerZ.AlternMedRev.2009Dec;14(4):373-9.许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.乙酰辅酶A胆碱乙酰胆碱胆碱乙酰转移酶（通过胰岛素增强）神经末梢胰岛素缺乏或抵抗导致脑内神经系统退行性变化胰岛素抵抗增高导致老年斑内的β-淀粉样蛋白堆积第九页，共39页。胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用Ras-ERK-CREB信号通道和突触可塑性和记忆形成相关PI3K-Akt-GSK3β信号通道跟神经生长和凋亡相关PI3K在学习和记忆过程中有重要作用GSK3β是tau蛋白磷酸化的主要调节因子PI3K-Akt-mTOR信号通路可下调胰岛素信号，增强胰岛素抵抗TakdeS,etal.MolBiosyst.2011Jun;7(6):1822-7.第十页，共39页。脑内胰岛素缺乏和Braak分期呈正相关相关系数分析表明，AD的Braak分期与胰岛素、IGF-1和IGF-2结合力呈显著正相关，即AD程度越严重，胰岛素受体亲和力越高RiveraEJ,etal.JAlzheimersDis.2005Dec;8(3):247-68.IGF:胰岛素样生长因子第十一页，共39页。β-淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发

糖尿病相关的毒性机制β-淀粉样蛋白寡聚体一方面可直接导致胰岛素抵抗，另一方面导致TNF-α升高，引起炎症，进一步导致胰岛素信号受损，认知下降LourencoMV,etal.ProgNeurobiol.2015Jun;129:37-57AβOs：Aβ寡聚体TNF-α：肿瘤坏死因子-αTNFR：肿瘤坏死因子-α受体

JNK：c-Jun氨基端激酶IKK：IkB激酶PERK：PKR样内质网激酶IRS-1：胰岛素受体底物-1

LTP：长时程增强IR：胰岛素受体eIF2α：一种通用的真核翻译因子PKR：双链RNA依赖蛋白激酶抗体P或pSer：磷酸化第十二页，共39页。炎症、胰岛素抵抗和线粒体功能障碍是AD和T2DM常见的共同特征TNF-α介导的炎症导致AD大脑胰岛素抵抗与记忆损伤和T2DM外周胰岛素抵抗与总体健康下降线粒体功能障碍是外周/大脑炎症与胰岛素信号受损的连接DeFeliceFG,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2262-72.AD2型糖尿病神经元胰岛素抵抗线粒体功能障碍第十三页，共39页。炎症Aβ沉积Tau过磷酸化AD与糖尿病共性线粒体功能障碍DeFeliceFG,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2262-72.VerdileG,etal.NeurobiolDis.2015Apr26.侯秀竹,等.中华临床医师杂志电子版.2012;(20):161-162炎症是糖尿病和AD的重要特征AD与2型糖尿病均与线粒体功能障碍相关AD患者脑tau过磷酸化，T2DM患者胰腺朗格汉斯岛tau过磷酸化AD患者Aβ沉积，2型糖尿病患者胰岛β细胞中有Aβ同源性蛋白的沉积胰岛素抵抗胰岛素信号受损第十四页，共39页。内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第十五页，共39页。

参考文献结果（95%CI）调整血管因素后晚年糖尿病AD风险Ott

1.9（1.2–3.1）BrayneOR1.4（1.1–17.0）Yoshitake2.2（1.0–4.9）Peila1.7（1.0–2.8）1.8(1.1–2.9)MacKnight1.2（0.8–1.8）1.3(0.8–2.0)XuHR1.3（0.8–1.9）HR1.3(0.9–2.1)LeibsonSMR1.6（1.3–2.0）LuchsingerHR2.4（1.8–3.2）HR2.0(1.4–2.9)ArvanitakisHR1.7（1.1–2.5）KatzmanOR0.5（0.1–2.3）Hassing0.8(0.5–1.5)中年糖尿病AD风险Yamada

OR4.4（p<0.01）CurbRR1.0（0.5-2.0）糖尿病显著增加AD风险BiesselsGJ,etal.LancetNeurol2006;5:64–74.第十六页，共39页。糖尿病是AD的独立危险因素一项Meta分析，纳入了10项糖尿病或其它葡萄糖或胰岛素水平失调疾病研究和6项肥胖症研究。结果，糖尿病导致AD的效应值1.54（P<0.001），糖尿病显著且独立地增加AD风险。由于糖尿病患病率较高，可能导致AD发病率大幅度增加。研究危险因素效应值（95%CI）权重（%）ProfennoLA,etal.BiolPsychiatry.2010Mar15;67(6):505-12.第十七页，共39页。血糖控制不佳显著增加AD风险一项队列研究，纳入1248例无痴呆受试者，随访9年，基于血糖控制确定糖尿病与不同痴呆的关系，探索血糖调节异常与神经退行性疾病的关系。未受控制的血糖定义为糖尿病患者随机血糖水平≥11.0mmol/l。XuWL,etal.Diabetologia.2009Jun;52(6):1031-9.AD风险比**调整年龄、性别、教育、MMSE评分基线、载脂蛋白E基因型、后续生存状态、身体质量指数、心脏病、卒中、心脏收缩压、心脏舒张压、抗高血压药物的使用未诊断（未受控制）的糖尿病显著增加AD风险血糖调节异常与神经退行性疾病直接相关第十八页，共39页。低血糖显著增加痴呆风险本研究纳入了15404例无痴呆的糖尿病患者（平均年龄64.2岁），并该患者符合以下标准：2000年诊断为糖尿病的患者；至2003年1月1日年龄已满45岁且无痴呆患者；随访时间为2003年1月1日至2009年12月31日。LinCH,SheuWH.JInternMed.2013Jan;273(1):102-10.P<0.001P<0.001低血糖症无有低血糖症发展成痴呆的可能性发展成痴呆的可能性年年无1次2次3次有低血糖史的糖尿病患者痴呆发生风险显著增加低血糖发生次数增加，显著增加痴呆风险第十九页，共39页。内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第二十页，共39页。糖尿病患者AD的发病机制AD糖尿病Aβ沉积PHFtau缠结胰岛素抵抗突触可塑性受损突触变性细胞死亡YarchoanM,etal.Diabetes.2014;63(7):2253-61.GSK-3活性增加Aβ生成增加炎症增加IDE减少炎症、高胰岛素血症、IDE减少、微血管病变、氧化应激、AGEsPHFtau：双股螺旋丝聚合tau蛋白IDE：胰岛素降解酶GSK-3：糖原合酶激酶-3AGEs：糖基化终末产物第二十一页，共39页。糖尿病认知障碍的临床特点T2DMT1DM语言能力下降理解能力下降注意力下降心理运动速度缓慢认知灵活性降低除了T1DM认知障碍的临床特点外，T2DM尤其导致：记忆能力下降视觉感知能力下降McCrimmonRJ,etal.Lancet.2012Jun16;379(9833):2291-9.第二十二页，共39页。认知障碍的表现-记忆障碍瞬时记忆－60秒内（为主）・・・17896・・・12736近期记忆－数分后（为主）刚刚谁打来的电话？电话？远期记忆－昔日的场景（中晚期）……第二十三页，共39页。认知障碍的表现-执行能力和语言

这个怎么做？

？！

嗯……啊……哦第二十四页，共39页。糖尿病患者大脑MRI改变小血管疾病（SCD）标记，左侧影像显示T2快速增强表示脑内微出血（大图标△），模拟脑内微出血（小图标△）；右侧影像显示脑室周围液体反转恢复（小图标△）和深部白质高信号（WMH）（大图标△）四大纤维束的重建与纤维束成像扩散（红，沟束；蓝，皮质脊髓束；绿，下纵束；黄，穹窿）T2DM的小血管疾病（SCD）标记，尤其是WMH和梗死可导致注意力下降和执行能力减退，并且WMH进展可加快认知下降。纤维束成像可用于研究脑区神经结构连接，连接破坏可解释糖尿病患者的某些认知障碍。BiesselsGJ,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2244-52.第二十五页，共39页。糖尿病可导致全脑萎缩使用基于像素的形态测量学（VBM）对比分析2型糖尿病患者与对照者的灰质萎缩区域图；Ａ：下区，Ｂ：颞区，C：中区，D：上区基于人群的病例对照和纵向研究表明，糖尿病患者全脑萎缩率将近正常同龄受试者的3倍或3倍以上；T2DM导致脑室周围萎缩最明显，如皮层下灰质或白质区BiesselsGJ,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2244-52.第二十六页，共39页。T1DM导致大脑萎缩和功能连接损失大脑体积（ml）年龄（年）1型糖尿病可导致大脑体积减少（A）和功能连接损失（B）普通人群随年龄增长，大脑容积的变化T1DM患者随年龄增长，大脑体积的变化BiesselsGJ,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2244-52.成年后的大脑异常反映了儿童时期大脑发育变化的总和大脑MRI成像异常可能源于儿童时期大脑发育的变化非糖尿病参考组糖尿病相关因素，尤其是晚期微血管并发症易患亚组人群的影响下，大脑异常发生在中老年时期第二十七页，共39页。T2DM导致大脑萎缩、功能连接损失和脑微血管疾病增加大脑体积（ml）年龄（年）2型糖尿病可导致大脑萎缩（A）、功能连接损失（B）和脑微血管疾病（SVD）增加（Ｃ）普通人群随年龄的增长，大脑体积的变化蓝区阴影为普通人群随年龄的SVD红区阴影为T2DM患者的SVD大脑MRI成像异常可能开始于糖尿病前期阶段BiesselsGJ,etal.Diabetes.2014Jul;63(7):2244-52.T2DM患者随年龄的增长，大脑体积的变化第二十八页，共39页。内容糖尿病和AD的全球危机AD—“3型糖尿病”？糖尿病是AD的独立危险因素糖尿病导致AD的机制和临床特点临床应对策略YourSloganhere第二十九页，共39页。糖尿病患者如何降低痴呆风险？保持心脏健康保持身体锻炼遵循健康饮食开动大脑参与社交活动WorldAlzheimerReport2014第三十页，共39页。早诊断早干预早获益WorldAlzheimerReport2011第三十一页，共39页。早期简易筛查的方法

“我没时间做AD筛查”解决办法：CDT（画钟测验）1.给患者3词来记忆2.画钟3.要求回忆词语“我有3分钟来做AD筛查”

解决方法：简易认知量表（Mini-Cog）“我有10分钟来做AD筛查”解决方法:简易智能状态检查量表（MMSE）

中华医学会老年医学分会老年神经病学组.中华老年医学杂志.2014

.33(8):817-825.第三十二页，共39页。诊断条件许可，建议诊断流程结合病史、神经心理学检查、神经系统体检、体液和影像学检查无条件确诊，建议请神经内科会诊或转神经内科进一步诊治病史采集确认是否痴呆诊断AD诊断标准(DSM-IV-R;NINCDS-ADRDA)诊断标准（ICD-10或DSM-IV）

改自,贾建平,等.中华医学杂志.2011.91(9):577-581.第三十三页，共39页。中国痴呆与认知障碍诊治指南2010版

AD指南中的药物治疗贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月HortJetal.EFNSguidelinesforAlzheimer‘sdisease,2010欧洲神经科联盟2010版轻、中度AD治疗的一线药物。明确诊断为轻中度的患者可选用ChEIs（多奈哌齐）治疗（A级推荐）明确诊断为中一重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗（A级）对于AD患者