如何评价选择抗菌药物

如何评价选择抗菌药物第1页，共39页，2023年，2月20日，星期四评价抗菌药物的要素抗菌谱（“指标”细菌）：

G+（链球菌，MSS；MRS,肠球菌）

G-（肠杆菌科；假单胞菌属，不动杆菌）厌氧菌（脆弱拟杆菌）其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分支杆菌，肺孢菌）

同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应证药物动力学：吸收，分布（尤其CSF，骨骼，前列腺）代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期PK/PD类型：时间依赖性：β内酰胺类，一天多次给药；浓度依赖性：氨基糖苷类、FQ，一天一次给药；第2页，共39页，2023年，2月20日，星期四评价抗菌药物的要素主要不良反应；卫生经济学：许多抗菌药物价格昂贵；药物性价比、医保等制度要求；给药是否方便？适应证：

说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素；各类感染的指南的推荐更为合理、权威；第3页，共39页，2023年，2月20日，星期四药品说明书适应证的产生

理论推导：⑴抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原菌未明进行经验治疗时）；⑵抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度；

随机对照临床试验：⑴药厂发起(新药上市，增加适应)；⑵与当时治疗所列适应证的标准治疗药物或同类药物比较，验证其疗效和安全性不逊于后者；

药政管理部门批准第4页，共39页，2023年，2月20日，星期四药品说明书适应证的局限药厂主导，立场、时间、比较对象局限性：制药商为尽可能增大药物适用范围（倾向使用涵盖范围广的感染分类术语）；一些药物上市时间长，某些适应证病原体构成与耐药性已有重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上市，但厂商不会主动删去该适应证；

另一方面，为节约临床试验费用和时间，制药商趋于选择常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验（疗程长、少见或难治感染无药可用？）；较少考虑延缓耐药、保留后备药物；

第5页，共39页，2023年，2月20日，星期四完全按照药品说明书适应证给药弊端不合理应用抗菌药（无效用药、过度用药）；也可能造成遇到某些少见感染无药可用；或失去更佳选择的可能；第6页，共39页，2023年，2月20日，星期四权威指南的意义由多学科专家基于循证医学原则共同制定；充分考虑：病原体构成与耐药性变迁；各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异；卫生经济学；减缓耐药上升趋势、保留后备药物；经常更新；弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性；

第7页，共39页，2023年，2月20日，星期四权威指南推荐与药品说明书适应证差别增加适应证：IDSA指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染；在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定位，淘汰了许多药物；按照说明书选择适应证未必正确；按权威指南比根据药品说明书用药更为合理！不应将所有超官方说明书适应证的应用视为违规非法：有理论依据（抗菌谱、组织浓度）；有循证医学证据；临床必要性；权威指南推荐；第8页，共39页，2023年，2月20日，星期四评价抗菌药物比较抗菌药物应以安全、有效、经济为标准（抗菌活性、药动学、安全性、价格）？先来原则：后来者必须有明显优势；忌唯新唯贵：“新药”不等于好药；贵药也不等于好药；国内伪新药、质次价高药极多；忌以用老药为荣：罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实际情况；把用老药当成一种信仰，一概用老药；第9页，共39页，2023年，2月20日，星期四药物的新老交替交替的必要性：耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素G→苯唑西林→万古霉素；抗菌谱更广、活性更强药物出现；更优药动学特性（生物利用度、组织浓度等）；给药更为方便；更好安全性；交替的结果：常用类别：β内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类；氨基糖苷类门急诊少用，作为二线药物或用于联合用药；磺胺类药物适应证缩窄；四环素、氯霉素鲜有使用；同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星；第10页，共39页，2023年，2月20日，星期四提纲评价抗菌药物的要素；药物举例；我们如何选择？第11页，共39页，2023年，2月20日，星期四举例说明的目的同类药物的差异；药物的新老交替；伪新药与垃圾药；第12页，共39页，2023年，2月20日，星期四例一：第三代头孢菌素第13页，共39页，2023年，2月20日，星期四第三代头孢菌素：抗菌活性链球菌属铜绿假单胞菌头孢噻肟头孢曲松+++-头孢哌酮头孢他啶++++第14页，共39页，2023年，2月20日，星期四第三代头孢菌素：药动学分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包括复方）；清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮；前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量；后二者用于腹腔胆道感染佳，胃肠道反应多；头孢曲松蛋白结合率90%，半衰期8.5h，可一天一次给药，但游离浓度不高；第15页，共39页，2023年，2月20日，星期四例二：β内酰胺酶抑制剂复方制剂第16页，共39页，2023年，2月20日，星期四β内酰胺酶抑制剂合剂现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗生素；青霉素类合剂：氨苄西林/舒巴坦（肠球菌）；阿莫西林/克拉维酸（口服、静脉，肠球菌）哌拉西林/他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌）替卡西林/克拉维酸（抗铜绿）头孢菌素类合剂头孢哌酮/舒巴坦（抗铜绿、不动，2:1配伍好）国内因为畸形定价制度的引导，创制了大量此类“新药”，缺少对PK/PD和临床的充分论证，部分价格昂贵；第17页，共39页，2023年，2月20日，星期四例三：氟喹诺酮类第18页，共39页，2023年，2月20日，星期四氟喹诺酮类药物特点优点：抗菌谱广、组织浓度高、一天一次给药、序贯给药；主流品种的抗菌活性比较；环丙沙星对革兰阴性菌活性最强；莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌氧菌活性最强；左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优，耐受性好；第19页，共39页，2023年，2月20日，星期四主要品种的药动学特点药物剂量(mg）Cmax（mg/L)生物利用度（%）半衰期（h)肾脏清除率（%）诺氟沙星*4001.5833-453-425-30环丙沙星5002.5649-703.3-4.929-44左氧氟沙星5005.11005.1-7.180-86莫西沙星4003.1911220*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染第20页，共39页，2023年，2月20日，星期四那些远去的身影培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化；国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药；恶性循环（没有优点→少应用→缺乏循证医学支持→不被指南推荐→更少应用→……）第21页，共39页，2023年，2月20日，星期四例四：氨基糖苷类第22页，共39页，2023年，2月20日，星期四氨基糖苷类适用于G-b所致重症感染的选用药物，常与青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类合用；不宜作为一线药物应用，尤在门诊呼吸道感染；主要品种特点：链霉素（抗结核、肠球菌）；庆大霉素（草绿色链球菌心内膜炎，铜绿）；妥布霉素、阿米卡星(对铜绿等革兰阴性菌活性强）；异帕米星（对革兰阴性菌活性最强）；奈替米星（对革兰阳性菌活性佳，不良反应较少）；大观霉素（淋球菌）；依替米星（抗菌活性与庆大霉素相仿，价格昂贵）；第23页，共39页，2023年，2月20日，星期四例五：卫生经济学第24页，共39页，2023年，2月20日，星期四奇怪定价：一代头孢药物价格（元）备注头孢唑林0.8/0.5g主流药物头孢噻吩48.0/0.5g肾毒性大，淘汰多年又复用头孢硫脒43.9/0.5g无有价值优点第25页，共39页，2023年，2月20日，星期四奇怪定价：二代头孢药物商品名价格(元）日费用（元）半衰期凝血功能障碍头孢呋辛新福欣3.0/0.75g121.3h无西力欣32.5/0.75130头孢孟多力援119/1g4760.7-1h有孟得新76/0.5g608头孢替安海替舒30.2/0.5g241.60.7-1.1h有头孢替安、头孢孟多目前被大量使用，尤其是用于外科预防用药；第26页，共39页，2023年，2月20日，星期四提纲评价抗菌药物的要素；药物举例；我们如何选择？第27页，共39页，2023年，2月20日，星期四抗菌药物的选择药物被医生选择取决于以下因素合力：SFDA批准药物上市（适应证）；物价局定价；卫生部、卫生局定基本药物目录；医保局定医保目录；各地药品招标；医院采购（药事委员会）；药厂推销活动；医生的医疗和价值取舍；医院、医生是最后防线！第28页，共39页，2023年，2月20日，星期四选用原则确保抗菌药物类别的多元化，分担抗菌药物选择压力，延缓耐药；同类药物品种数适度：同类药物品种多对于延缓耐药并无意，且增加管理成本和无序竞争；同类药物存在药理特性的差异（如前所述）；一定原则下（安全、疗效、价格相仿）迁就医生处方习惯；第29页，共39页，2023年，2月20日，星期四选用原则同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、循证医学证据多、国际权威指南推荐）

；有品牌产品品种确保一品双规：满足不同需求；仿制品推进价格下降；品牌药对过敏患者等人群有独特意义；有利对药物研发与学术传播；卫生经济学（不合理定价进一步助长了滥用）；第30页，共39页，2023年，2月20日，星期四卫生部严格限制抗菌药物品种目的：优化处方集结构、驱除劣药；有几项规定过于苛刻：品种三级医院限50种，二级医院、专科医院35种乃至更少；碳青霉烯类不超过3个品规；抗真菌药物不超过5个品种；可能波及常用、主流药物，会影响临床需要；允许向卫生局申请增加品种；第31页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种管理的误区认为品种越少越好；李鬼赶走李逵；一些重要品种乃至类别（尤其无人推广药物）落选处方集：如青霉素G，苄星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶;新药进入困难：达托霉素，替加环素…第32页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种选择青霉素类

；主流：青霉素G，哌拉西林，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨苄西林，苄星青霉素，；备选：阿洛西林，美洛西林；剔除：羧苄西林；一代头孢；主流：头孢唑林（预防用药最重要品种，医院必备），头孢拉定（注射/口服）；备选：头孢氨苄；剔除：头孢噻吩、头孢硫脒；第33页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种选择二代头孢

；主流：头孢呋辛（注射/口服，预防用药重要品种，且有品牌产品，应为医院必备），头孢克洛（口服）；备选：头孢替安；剔除：头孢孟多、头孢尼西；三代头孢；主流（静脉）：头孢曲松，头孢噻肟，头孢他啶，头孢哌酮；主流（口服）：头孢克肟，or头孢泊肟，or头孢地尼；剔除：头孢匹胺、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地嗪；四代头孢；主流：头孢比肟；剔除：其它；第34页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种选择酶抑制剂合剂

；主流：阿莫西林-克拉维酸（注射/口服），氨苄西林-舒巴坦，头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦；剔除：其它；头霉素类；主流：头孢西丁，头孢美唑（更优）；剔除：头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺；抗菌谱=二代头孢+厌氧菌，主要适用于腹腔、盆腔感染；目前被过度使用；专项整治方案限制品规数；碳青霉烯类；主流：亚胺培南（普外最爱），美罗培南（神外）；备选：帕尼培南-倍他米隆，厄他培南；第35页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种选择单环类

；品种：氨曲南；有价值；氧头孢烯类；品种：氟氧头孢，拉氧头孢可以不选，或选氟氧头孢；青霉烯类；品种：法罗培南；有一定价值；第36页，共39页，2023年，2月20日，星期四品种选择氨基糖苷类

；主流：庆大霉素，阿米卡星或妥布霉素；备选：异帕米星，奈替米星；剔除：依替米星；氟喹诺酮类；主流：环丙沙星（注射、口服），左氧氟沙星（注射、口服），莫西沙星（注射、口服），诺氟沙星（口服，用量少可剔除）；剔除：其它；大环内酯类；主流：阿奇霉素（注射、口服）