从指南到实践社区高危患者血脂规范管理

从指南到实践社区高危患者血脂规范管理PPT现在是1页\一共有39页\编辑于星期四针对特定的高危患者，他汀应用范围更广

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS，LIPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀18年循证探索奠定了抗动脉粥样硬化的基石地位2008JUPITER他汀心血管疾病一级预防、非心脏手术围手术期2009ARMYDA系列研究NAPLES系列研究为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据docin/sundae_meng现在是2页\一共有39页\编辑于星期四阿托伐他汀循证证据丰富

对推动指南更新意义重大临床终点研究推动指南制定及更新ASCOTCARDSTNTIDEALPROVEITSPARCLARMYDA系列研究NAPLES系列研究NCEPATPIII（2004更新）ACC/AHA冠心病二级预防指南（2006）ADA糖尿病指南（2007）ASA卒中二级预防指南（2008）ESO卒中指南（2008）ESC/EAS血脂指南（2011）ACCF/AHA/SCAIPCI指南（2011）阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新docin/sundae_meng现在是3页\一共有39页\编辑于星期四ASCOT、CARDS为特定危险人群的

他汀治疗提供了证据ASCOT→高血压CARDS→糖尿病docin/sundae_meng现在是4页\一共有39页\编辑于星期四ASCOT：阿托伐他汀显著降低胆固醇水平无显著升高的高血压患者的心血管事件SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58年安慰剂阿托伐他汀10mg36%P=0.0005LDL-C：130(3.4)→88(2.3)mg/dl(mmol/L)主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病docin/sundae_meng现在是5页\一共有39页\编辑于星期四基于ASCOT研究，NCEPATPIII（2004）推荐中等高危患者LDL-C目标更低NCEPATPIII（2001）中危患者（≥2个心血管危险因素）LDL-C目标降至<130mg/dlNCEPATPIII（2004）中等高危患者（≥2个心血管危险因素，10年风险10%-20%）LDL-C目标降至<130mg/dl，<100mg/dl是可选择的目标1.NCEPATPIII,NIHPublicationNo.01-3670May20012.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.ASCOTdocin/sundae_meng现在是6页\一共有39页\编辑于星期四2型糖尿病无MI和CHD40

-75岁至少1个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL),TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点：首次发生主要终点事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.CARDS：唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究入选患者(n=2,838)docin/sundae_meng现在是7页\一共有39页\编辑于星期四随访时间（年）安慰剂（n=1410)阿托伐他汀10mg/日（n=1428)累积危险(%)051015012344.75ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.37％P=0.001CARDS:LDL-C:118(3.1)→71(1.8)mg/dL(mmol/L)

糖尿病患者心血管事件风险显著降低docin/sundae_meng现在是8页\一共有39页\编辑于星期四CARDS：推动了ADA指南的更新DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63ADA糖尿病血脂异常管理指南---2003无CVD的糖尿病患者，当LDL-C

≥130mg/dl(3.35mmol/L)时应启动药物治疗ADA糖尿病血脂异常管理指南--2007无CVD的糖尿病患者：年龄>40岁者，无论基线LDL-C水平，使用他汀治疗使LDL-C降低30-40%年龄<40岁者，如果LDL-C>100mg/dl或合并多个RF，在生活方式干预基础上应给予他汀治疗DiabetesCare.2003;26(Suppl1):S83-86RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史CARDSdocin/sundae_meng现在是9页\一共有39页\编辑于星期四PROVEIT、TNT、IDEAL：

为高危患者强化他汀治疗提供了证据PROVEIT→ACSTNTIDEAL→冠心病docin/sundae_meng现在是10页\一共有39页\编辑于星期四031821242730691215随访时间(月)302520151050发生事件的患者比例%NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少30天）和脑卒中PROVEIT：阿托伐他汀80mg/日使ACS患者LDL-C降至62mg/dl显著获益docin/sundae_meng现在是11页\一共有39页\编辑于星期四主要心血管事件累积发生率%主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)012345600.020.040.060.0422%P<0.001TNT：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患者LDL-C降至77mg/dl显著获益docin/sundae_meng现在是12页\一共有39页\编辑于星期四0123450481216辛伐他汀20-40mg/日LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）IDEAL：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患LDL-C降至80mg/dl显著获益13%

P=0.02主要心血管事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏＋脑卒中PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445累积危险(%)时间(年)PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl（2.1mmol/L）docin/sundae_meng现在是13页\一共有39页\编辑于星期四<70mg/dL基于PROVEIT、TNT、IDEAL研究

指南推荐高危患者LDL-C目标应降得更低<100mg/dL1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.2.SmithSCJretal.Circulation,2006;113:2363–2372.血脂指南推荐的LDL-C治疗目标如果不能使LDL-C降至<70mg/dL，应使LDL-C降低幅度>50%2006AHA/ACC指南：所有CHD患者：LDL-C<100mg/dLCHD患者：LDL-C<70mg/dL是合理选择TNTIDEAL2004ATPIII更新：CHD或CHD等危症：LDL-C<100mg/dL极高危患者：LDL-C<70mg/dLPROVEITdocin/sundae_meng现在是14页\一共有39页\编辑于星期四16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂LDL-C降至129（3.35）mg/dl（mmo/L）阿托伐他汀80mgLDL-C降至73（1.9）mg/dl（mmol/L）16％RRAmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.P=0.03SPARCL：

为缺血性卒中患者的他汀治疗提供了证据主要终点：首次发生致死或非致死脑卒中的时间docin/sundae_meng现在是15页\一共有39页\编辑于星期四SPARCL使他汀成为卒中二级预防的基石，

各指南积极推荐缺血性卒中患者使用他汀2008ESO卒中防治指南&2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A2006AHA/ASA指南：卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dl。2006AHA/ASA指南：基于SPARCL研究证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA患者，即使无冠心病史，也推荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险。AHA/ASA指南更新：他汀防治卒中脱离了冠心病docin/sundae_meng现在是16页\一共有39页\编辑于星期四社区血脂管理临床实践docin/sundae_meng现在是17页\一共有39页\编辑于星期四糖尿病/冠心病/脑卒中是社区常见高危患者Source:2009CHCReport.《心血管病报告》

社区常见高危患者：糖尿病、冠心病、脑卒中%docin/sundae_meng现在是18页\一共有39页\编辑于星期四除使用“硬终点”评估他汀疗效

临床常用“斑块”作为“替代终点”事件/死亡

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372替代终点硬终点docin/sundae_meng现在是19页\一共有39页\编辑于星期四斑块逆转==事件降低MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832？

2012最新JAPAN-ACS延长期研究提出质疑docin/sundae_meng现在是20页\一共有39页\编辑于星期四研究设计他汀治疗显著降低冠脉斑块体积斑块体积减少能否预测事件风险更低？MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832N=252N=238docin/sundae_meng现在是21页\一共有39页\编辑于星期四延长期研究：

评估冠脉斑块体积对心血管事件的预测能力ASCN=252较少冠脉斑块逆转（PV逆转<18.03%）N=119较多冠脉斑块逆转（PV逆转>18.03%）N=119平均随访3.7年主要终点：首次发生主要心血管事件的时间（包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性脑梗或需紧急住院治疗的不稳定性心绞痛MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832PV：斑块体积docin/sundae_meng现在是22页\一共有39页\编辑于星期四主要终点：

冠脉斑块体积减少未能预测事件风险降低P=0.4MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng现在是23页\一共有39页\编辑于星期四进一步分析发现：

外弹力膜（EEM）体积改变可预测事件风险P=0.021更大的EEM体积逆转（<-6.56%)(负性重构）有着更低的心血管事件发生率MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng现在是24页\一共有39页\编辑于星期四研究结论强化他汀治疗带来的冠脉斑块逆转未能预测ACS患者的未来心血管事件风险负性血管重构（稳定性增加）或许可以作为心血管事件的预测因子MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832斑块逆转≠事件降低docin/sundae_meng现在是25页\一共有39页\编辑于星期四JAPAN-ACS延长期研究同期述评：冠脉动粥病变量的改变不是ACS患者他汀治疗获益的主要原因，而冠脉动粥病变质的改变才是必要的使用IVUS评估斑块体积只是一个“替代终点”，“硬终点”是降低心血管事件，而这又是另一回事NishigakiK.CircJ2012;76:809–811docin/sundae_meng现在是26页\一共有39页\编辑于星期四事实上，由于血管代偿性扩张，

斑块体积无法准确预测事件风险正常血管Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代偿：管腔狭窄斑块体积重度增加斑块体积轻度增加血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径斑块体积中度增加docin/sundae_meng现在是27页\一共有39页\编辑于星期四FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.1992>70%5070%<50%14%18%68%MI前狭窄情况MI患者例数(n)心梗患者例数(n)0102030405060708090100Littleetal.1988AMI通常发生在不重的狭窄docin/sundae_meng现在是28页\一共有39页\编辑于星期四他汀降低事件：

稳定斑块的作用可能更重要LibbyP.&AikawaM.NATUREMEDICINE2001;8(11):1257-1262.docin/sundae_meng现在是29页\一共有39页\编辑于星期四立普妥独特三环结构

羟基活化，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249docin/sundae_meng现在是30页\一共有39页\编辑于星期四阿托伐他汀——羟基化之后活性更强

羟基化产物活性与母体相似，但水溶性增加，因此在循环血液中含量增加，可以通过血液直接作用于血管内壁。由于肝脏血流量较大，该药物还可通过血液进入肝脏发挥作用。羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现抗炎、抗氧化作用。肝脏代谢立普妥®血管内羟基化活性产物立普妥®母体docin/sundae_meng现在是31页\一共有39页\编辑于星期四MIRACL研究者认为：

“氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥®临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制。”立普妥®TsimikasSetal.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL：

立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-C氧化LDL-C变化(%)安慰剂立普妥®使血浆氧化的LDL-C降低了30%P<0.0001-29.7%-0.2%docin/sundae_meng现在是32页\一共有39页\编辑于星期四术后24小时各参数自基线变化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂ARMYDA-CAMs已证实：

大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应docin/sundae_meng现在是33页\一共有39页\编辑于星期四回归临床，实现他汀最大获益，

如何以“事件”为中心评估和选择他汀能否更早降低事件？能否更多降低事件？docin/sundae_meng现在是34页\一共有39页\编辑于星期四开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥®）4个月（CARDS，立普妥®）1个月（AVERT，立普妥®）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVEIT，立普妥®）4个月（AtoZ，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）

1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–452.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-73.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007docin/sundae_meng现在是35页\一共有39页\编辑于星期四不同他汀，临床获益是否相同？

等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)