医学遗传学课件：疾病的多基因遗传

疾病的多基因遗传

PolygenicInheritance

二、疾病的多基因遗传易感性、易患性、阈值遗传度及其估算多基因遗传病的特点多基因遗传病发病风险的估计三、复杂疾病的遗传学研究一、数量性状的多基因遗传第一节数量性状的多基因遗传一.数量性状与质量性状1.质量性状（qualitativetrait）变异的个体可明显区分为2～3个群，之间差异显著。这类性状的变异在群体中的分布是不连续的，称为质量性状。

单基因性状的遗传决定于单个主基因（majorgene）。完全显性：AA、Aa

aa隐性aaAA、Aa不完全显性：AAAaaa2.数量性状（quantitativetrait）在群体中的呈连续性分布的性状称为数量性状。

多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，可以正态分布曲线表示。如：身高、体重、肤色等。3.数量性状与质量性状的比较质量性状呈现不连续变异，受一对主基因控制；数量性状呈连续变异，受微效多基因控制；无论那种基因都位于染色体上，所以，对性状的控制就有某些必然联系，同时又有区别。二.数量性状多基因假说

数量性状的遗传基础是两对以上的基因。肤色深浅为多基因遗传二.数量性状多基因假说

数量性状的遗传基础是两对以上的基因。这些基因间无显、隐区别，都是共显性的。这些基因是微效基因，有加性效应。微效基因（minorgene）：一些遗传性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是多对基因，这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，称为微效基因。

加性效应（additiveeffect）：多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应，也称积累效应。这些基因也称加性基因（additivegene）。二.数量性状多基因假说

数量性状的遗传基础是两对以上的基因。这些基因间无显、隐区别，都是共显性的。这些基因是微效基因，有加性效应。数量性状除受多基因遗传因素影响外，环境因素也起作用，也称复杂性状。多基因遗传特点：两个极端变异（纯种）个体杂交后，F1代大部分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响的结果。两个中间型F1代杂交后，F2代大部分为中间型，但其变异范围要比F1代广泛，也可出现极端变异的个体（超亲遗传）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。P1(Aa,BB,Cc×

P2(Aa,bb,Cc)

F1(AA,Bb,CC)……(aa,Bb,cc)

超亲遗传

(transgressiveinheritance)

当双亲不是极端类型时，后代中有可能分离出高于高值亲本或低于低值亲本的类型。这种后代的分离超越双亲范围的现象叫做超亲遗传。亲代

极高个体极矮个体

AABB

A’A’B’B’子1代

中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遗传特点：两个极端变异（纯种）个体杂交后，F1代大部分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响的结果。两个中间型F1代杂交后，F2代大部分为中间型，但其变异范围要比F1代广泛，也可出现极端变异的个体（超亲遗传）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。3在随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但大多数个体接近中间型，极端变异个体很少，多基因与环境因素都起作用。第二节多基因遗传病多基因遗传病

（polygenicinheritancedisorder）是指多对微效基因及环境因素共同控制的遗传病，又称多因子遗传病或复杂疾病（complexgeneticdisease）。发病率：＞0.1%，疾病的发生常出现家族倾向，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律（单基因遗传），大约1%-10%，表明疾病有多基因遗传基础。常见的多基因遗传病：原发性高血压，糖尿病，冠状动脉病，精神分裂症，哮喘，某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）一.易患性的变异与阈值学说1、易感性和易患性

易感性（susceptibility）在多基因遗传病中，由于微效基因的累加作用，使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险，称为易感性。易感性仅指个体的遗传基础。易患性（liability）多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。２、阈值（threshold）当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值。易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。

阈值学说

在一定的环境条件下，阈值标志着发病所需的、最低限度的易感基因（致病基因）的数量。

低高

易患性8070605040302010变员数平均值群体发病率阈值变员数舒张压

-40----60------------90----130-mmHg正常个体阈值例：原发性高血压

群体易患性平均值与阈值的关系

群体易患性平均值与阈值相距越远(

越近）

)

则易患性平均值越低（越高）阈值越高

(越低)，发病率越低(越高)。

易患性平均值阈值易患性低高阈值低高

发病率2.3%发病率0.13%

多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。先天性畸形足的群体发病率为0.13%时，其易患性阈值与平均值的距离为3σ冠心病的群体发病率为2.3%时，其易患性阈值与平均值的距离为2σ

正态分布曲线中与关系二、遗传度及其估算

1.遗传度(heritability):

也称“遗传率”，指遗传因素在多基因遗传病发生因素中所起作用的大小。一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传度就是100%，当然这种情况很少见；在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础在决定易患性变异和发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；一般以20％和50％来作为低遗传度和高遗传度的两个界限。2.遗传度的估算r：亲缘系数一级r:1/2，二级r:1/4，三级r:1/8。b:亲属易患性对先症者易患性回归系数(1)Falconer公式Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数

Xr:患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag:一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数Xg

，Xr，ag可根据相应群体发病率查Falconer表(P.72页)得到。b=（Xg-Xr)/agTXgXrag一般群体与患者亲属易患性分布图b=（Xg-Xr）/ag一般群体患者亲属1、群体发病率q%=0.1

,由Falconer表查得:

Xg=3.090,ag=3.367；2、先证者一级亲属的患病率22/669×100％＝3.3，可查得Xr=1.8383、b=(3.090-1.838)/3.367=0.372，

h2=0.372/0.5=0.744。先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1％，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。求遗传度。江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，359人发病，qr=5.45%，对照组5227名一级亲属，54人发病，qc=1.03%。qr=5.45%，Xr=1.603qc=1.03%，Xc=2.315ac=2.655pc=1-qc=1－0.0103=0.987b=0.2654

h2=b/r=0.2654/0.5=53%

CMZ:一卵双生子的同病率

CDZ:二卵双生子的同病率2.遗传度的估算遗传度越高的疾病，单卵双生的患病一致率与异卵双生的患病一致率相差越大。（2）Holzinger公式例题

对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。

单卵双生子的同病率(CMZ)为67％双卵双生子的同病率(DMZ)为5％

一些常见多基因病的遗传度

病名遗传度（%）群体发病率（%）唇裂±腭裂

760.17先天性畸形足

680.1先天性幽门狭隘

750.3脊柱裂

600.3无脑儿

600.2先天性心脏病（各型）

350.5精神分裂症

801.0糖尿病(青少年型)750.2原发性高血压

624～8冠心病

652.5消化性溃疡

374支气管哮喘

804遗传度是特定人群的估计值。遗传度是群体统计量，不适用于对个体表现型的解释。遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病。三.多基因病遗传特点1发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR。2患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4。3随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。

群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同。三.多基因病遗传特点4近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著5发病率有种族差异,表明不同种族或民族的基因库是不同的三.多基因病遗传特点疾病名称群体发病率中国人美国人脊柱裂0.0030.0025无脑儿0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髋关节脱臼0.0150.007

四.多基因遗传病发病风险的估计

患者亲属的发病率高于群体发病率但随着亲缘系数的降低，患者亲属的发病风险迅速下降。（1）与亲属级别有关GTⅠⅡⅢ一般群体和患者1、2、3级亲属多基因病发病率的比较Edward公式：多基因病的群体发病率为0.1%~1%，遗传度为70%~80%时，患者一级亲属的发病率近似于群体发病率（qg）

的平方根，即：

qr=qg½患者一级亲属的发病率（qr）例：我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传度为76%，患者一级亲属的发病率为0.0017½=4％。

如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。遗传度越大，患者一级亲属的患病风险越高；当遗传度降低为零时，疾病的发生完全由环境因素决定，此时，患者一级亲属的患病率与群体基本相同。（2）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关

一个家庭中患病人数越多，亲属的发病风险越高

如唇腭裂，该病遗传度为76％，群体患病率0.17%，正常个体婚配第一胎生出患儿的风险也应为0.17%，如生一个患儿时，估计第二胎的再发风险是4%，生两个患儿时，估计第三胎的再发风险是10%。

患儿出生率越高，双亲携带的致病基因也就越多，这样再次生育得到患儿的风险也就越大。

四.多基因遗传病发病风险的估计阈值易患性低高夫妇携带的易患性基因少夫妇携带的易患性基因多（3）患者亲属再发风险与患者疾病严重程度有关

患者病情越重，其亲属的发病风险越高

例：患儿为单侧唇裂，其同胞的发病风险为2.46％，患儿为单侧唇裂伴腭裂，同胞患病风险上升为5.6％。

患儿病情越严重，双亲携带的致病基因越多，再生患儿的风险也就越高。

四.多基因遗传病发病风险的估计当发病率有性别差异时，发病率低的性别得到患儿的风险高群体发病率低的性别患者，必然带有很多的易感性基因才能超过阈值而发病，因此，其子女中将会有更多的易感性基因而有较高的发病风险。（4）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关四.多基因遗传病发病风险的估计例：先天性幽门狭窄男性的发病率0.5%，女性0.1%;

男性患者的儿子发病风险为5.5%，女儿为1.4%；

女性患者的儿子发病风险为20%，女儿为7%。阈值低高

易患性平均值0.5%0.1%

第三节复杂疾病的遗传学研究研究方法

相关分析（利用候选基因）