呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制

呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制第1页，共24页，2023年，2月20日，星期四机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征(ＡＲＤＳ)的主要手段,但近年来的研究显示,呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤,引起呼吸机相关性肺损伤(ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ,ＶＩＬＩ),并且促使肺内炎症介质移位到血液,引发或加重全身炎症反应综合征[1,2]。在重症严重急性呼吸综合征(ＳＡＲＳ)的救治中,不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等ＶＩＬＩ的表现。探讨ＶＩＬＩ的机制,如何防治ＶＩＬＩ具有重要的临床意义。第2页，共24页，2023年，2月20日，星期四目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反应加剧,可见ＶＩＬＩ本质上是生物伤。探讨机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反应机制,对于防治ＶＩＬＩ具有重要的意义。第3页，共24页，2023年，2月20日，星期四ＶＩＬＩ的临床分型目前认为ＶＩＬＩ包括气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。第4页，共24页，2023年，2月20日，星期四气压伤机械通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力>35ｃｍＨ2Ｏ时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可发展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。第5页，共24页，2023年，2月20日，星期四容积伤机械通气时若潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。Ｄｒｅｙｆｕｓｓ比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结果显示大潮气量加零呼气末正压(ＰＥＥＰ)明显加重肺损伤,而高ＰＥＥＰ加小潮气量通气,肺损伤明显减轻[3]。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对于气道压力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。第6页，共24页，2023年，2月20日，星期四萎陷伤ＡＲＤＳ大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达140ｃｍＨ2Ｏ),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。第7页，共24页，2023年，2月20日，星期四生物伤损伤性的机械通气可以造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反应放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。第8页，共24页，2023年，2月20日，星期四大潮气量(30ｍＬ/ｋｇ)机械通气4ｈ,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22ｈ后见肺间质和肺泡腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械通气2ｈ,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液ＩＦＮ-γ、ＴＮＦ-α、ＩＬ-1、ＩＬ-6和巨噬细胞炎症蛋白(ＭＩＰ)2含量明显增加。第9页，共24页，2023年，2月20日，星期四因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为基础的生物学损伤。因此,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反应活化的机制,对ＶＩＬＩ的防治显得很有必要。第10页，共24页，2023年，2月20日，星期四机械力诱发炎症反应激活机制肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反应。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学信号,传入胞内,激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应第11页，共24页，2023年，2月20日，星期四张力敏感性阳离子通道阳离子通道的激活在ＶＩＬＩ的发生中起重要作用。Ｐａｒｋｅｒ在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后,微血管通透性明显降低[4]。由此认为机械通气时,过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道,导致Ｃａ2+的大量内流,细胞内Ｃａ2+浓度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研究可知,不仅血管内皮细胞,而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。第12页，共24页，2023年，2月20日，星期四Ｌｉｕ等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速Ｃａ2+内流[5]。Ｂｉｏｔａｎｏ等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起Ｃａ2+通道开放[6]。Ｃａ2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。第13页，共24页，2023年，2月20日，星期四细胞外基质-整合素-细胞支架途径机械刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞表面分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、ＳＲＣ家族激酶及肌动蛋白相作用,激活细胞内信号转导系统并活化转录因子,引起多种炎性细胞因子的基因表达,导致生物伤。第14页，共24页，2023年，2月20日，星期四细胞膜的破坏细胞结构的破坏会诱发炎症反应,维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息传递起重要作用。Ｈｉｎｍａｎ认为机械通气时,过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏,导致细胞内游离Ｃａ2+大量外流,细胞外Ｃａ2+浓度升高,通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的Ⅱ型上皮细胞,导致其内Ｃａ2+浓度增高,进而激活ＰＫＣ,最终激活ｃ-ｆｏｓ。通过ｃ-ｆｏｓ途径引发肺内炎症反应,引起肺损伤[7]。另外,胞膜损伤性的断裂能介导核因子(ＮＦ)-κＢ活化。ＮＦ-κＢ是一种重要的转录因子,对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作用[8]。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内,结合到ＩＬ-6、ＩＬ-8、ＩＬ-1β和ＴＮＦ-α等细胞因子基因的启动子序列上,导致基因表达和合成,引起肺内炎症反应。第15页，共24页，2023年，2月20日，星期四细胞学机制多形核白细胞(ＰＭＮ)、肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞在生物伤的发生中起重要作用。第16页，共24页，2023年，2月20日，星期四ＰＭＮＰＭＮ在急性肺损伤的发病中起重要作用[16],最近研究进一步表明,运用损伤性通气策略通气后,将导致细胞因子产生和肺内ＰＭＮ浸润进一步增加。Ｚｈａｎｇ等收集以传统的通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的ＡＲＤＳ患者的肺泡灌洗液,并将正常人的ＰＭＮ分别放在其中孵育。结果发现,与保护性通气组相比,传统通气策略组中,Ｌ选择素、ＣＤ-18、ＣＤ-63及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高[17]。证明损伤性的机械通气能够激活ＰＭＮ。Ｋａｗａｎｏ等对以氮芥去除白细胞的兔施行机械通气,与未用氮芥的对照组相比,其氧合状况明显改善,肺损伤的程度也明显减轻。进一步表明ＰＭＮ在ＶＩＬＩ中起重要作用。第17页，共24页，2023年，2月20日，星期四巨噬细胞肺泡巨噬细胞是ＶＩＬＩ中的一个重要效应细胞[18]。Ｐｕｇｉｎ等将肺泡巨噬细胞放在一塑料“肺”中,模拟细胞在机械通气下对机械张力的反应,结果发现巨噬细胞内ＩＬ-8和基质金属蛋白(ＭＭＰ)9明显增多[19]。其中ＩＬ-8是白细胞趋化因子,使白细胞大量浸润。而ＭＭＰ9是一种Ⅳ型胶原酶,能使细胞外基质成分降解和基底膜破坏。此外,机械通气时过度的机械张力可激活巨噬细胞中ＮＦ-κＢ,使之移位到核中,通过此途径介导某些细胞因子的大量合成。这可能是ＶＩＬＩ发病的重要基础。第18页，共24页，2023年，2月20日，星期四上皮细胞肺泡上皮细胞也可能参与ＶＩＬＩ的发展过程。已有研究证实,体外培养的肺泡上皮细胞能产生ＴＮＦ-α。机械通气时,过度的机械张力主要作用在肺泡隔,此时肺泡上皮细胞产生的细胞因子和其它炎性介质在ＶＩＬＩ中可能起重要作用。Ｔｒｅｍｂｌｙ等发现大鼠损伤性通气机械通气后,ＴＮＦ-α的表达在肺泡上皮中明显增多[20]。Ｖａｈａｋｉｓ的研究进一步表明在周期性的过度机械张力作用下,肺泡上皮细胞能产生大量ＩＬ-8。因此损伤性机械通气时,肺泡上皮细胞产生的大量炎性介质,造成肺内的炎症反应,引起肺损伤。第19页，共24页，2023年，2月20日，星期四ＶＩＬＩ的防治由于ＶＩＬＩ不仅加重原有的肺损伤,还可进一步引发和加重全身炎症反应综合征。因此,ＶＩＬＩ的防治对于应用机械通气病人的预后十分重要。从生物伤的机制出发,对于生物伤的防治主要集中于保护性通气策略和免疫性治疗两方面。第20页，共24页，2023年，2月20日，星期四保护性通气策略机械通气时应尽量减少对肺的异常机械力刺激。对ＡＲＤＳ病人运用保护性通气策略,即小潮气量和最佳ＰＥＥＰ时,可以明显降低生物伤的发生率。Ｒａｎｉｅｒｉ等研究表明,用保护性通气(小潮气量加15ｃｍＨ2Ｏ的ＰＥＥＰ)进行机械通气的ＡＲＤＳ病人,相比于传统通气策略组(大潮气量及低水平ＰＥＥＰ),其36ｈ后肺泡灌洗液中炎症介质的水平明显降低[21]。第21页，共24页，2023年，2月20日，星期四美国ＮＩＨ的ＡＲＤＳ协作组及Ａｍａｔｏ的研究也表明,较传统的潮气量(12ｍＬ/ｋｇ)相比,小潮气量(6ｍＬ/ｋｇ)机械通气能明降低ＡＲＤＳ病人的病死率。运用保护性通气策略避免了肺泡的过度扩张和肺泡的反复塌陷和复张,减少了对肺内细胞的刺激,从而减少了生物伤的发生。第22页，共24页，2023年，2月20日，星期四另外,在Ｈａｉｔｓｍａ的实验中,机械通气的动物加用10ｃｍＨ2Ｏ的ＰＥＥＰ后,可以明显抑制ＴＮＦ-α从肺向血液的移位,减少炎症的发生[22]。并且,研究表明采用强牵张刺激的机械通气策略的大鼠肺泡上皮细胞内ＭＡＰＫ(丝裂原活化蛋白激酶)激活增加[23],而弱牵张刺激(保护性通气)可明显减少激活,从而控制炎症反应。