乳腺癌局部治疗

1986-1992年和2004-2008年两组乳腺癌病人癌症复发和治疗结局的比较

温哥华癌症中心，不列颠哥伦比亚，加拿大汇报人：刘静时间：2016年05月10日JOURNALOFCLINICALONCOLOGY1234IntroductionPatientsandMethodsResultsDiscussionIntroduction一乳腺癌（BC）、雌激素受体（ER）乳腺癌是美国女性最常见的癌症，是女性第二大癌症致死原因。90%乳腺癌患者确诊时病灶还位于原位，有根治可能。在1990s，已有报道称乳腺癌患者雌激素受体（ER）活性不同会导致复发风险的不同。

ER阴性患者前五年乳腺癌复发风险较高，之后复发风险显著下降；ER阳性患者复发风险相对稳定。且二者在第3、4年时复发风险交叉，5年之后，ER阳性患者复发风险持续在较高水平。该文章在临床和研究领域被广泛引用。

Purpose：大型回顾性分析，将现代治疗时代（2004-2008）和九十年代（1986-1992）作对比，比较癌症复发风险和治疗效果。乳腺癌（BC）、雌激素受体（ER）二Patients&Methods1986.1-1992.12（C1）和2004.7-2008.12（C2）期间不列颠哥伦比亚癌症研究所确诊的I到III级乳腺癌女性患者。配对后最终每组收录3,589名患者。

1、Patientcharacteristics

病人信息包括：确诊时年龄、分期、分级、组织学检查、生物标记物（ER和HER2）以及淋巴血管侵袭情况，系统性治疗数据（化疗，抗HER2治疗和激素治疗），癌症诊断、复发和死亡日期等。Table1PatientCharacteristicsofMatchedCohorts

2、BCClassification

ER阳性/HER2阴性、ER阳性/HER2阳性、ER阴性/HER2阳性、ER阴性/HER2阴性。3、OutcomeMeasures

主要终点是根据ER状态和肿瘤亚型比较C1和C2两群体的乳腺癌复发的风险率（HRR），并建立乳腺癌复发的当代模式。次要终点包括根据癌症分期，分级，年龄组别比较C1和C2两群体的乳腺癌复发的风险率（HRR）和死亡风险率（HRD）。4、Statisticalanalysis

卡方检验和Fisher精确检验比较组间特征，双侧检验，P＜.05为有统计意义。寿命表法计算年癌症复发风险率HRR和死亡风险率HRD。SPSS统计软件。三Results1、癌症复发风险HRR与ER状态

两组ER阴性患者前4年HRR率较高，ER阳性患者HRR率在前3年内有一个小峰，5年后保持相对稳定，且在第3、4年时ER阴性和ER阳性患者HRR率出现交叉。

虽然两组癌症复发模式相同，但是C2组HRR率几乎在整个随访期间保持在C1组HRR率的一半左右。2、癌症复发风险HRR与肿瘤亚型

ER阳/HER2阴（蓝），C2组HRR率在整个随访期均低于C1组HRR。ER阳/HER2阳（黄），C1组HRR率在前5年出现峰值，C2组无。ER阴/HER2阳（灰），C1和C2组HRR率在前5年均可见峰值，但C2组峰值大小远小于C1组。ER阴/HER2阴（红），C2组HRR率亦优于C1组，但与其他亚型比较，优势没有那么明显，均存在峰值。

ER阳/HER2阴，C2组HRR率在整个随访期约为C1组的一半左右。ER阳/HER2阳，C2组HRR率在整个随访期均低于C1组HRR的一半（除去第5年）。ER阴/HER2阳，C2组HRR率在前5年低于C1组HRR的一半，之后基本没有复发。ER阴/HER2阴，C2组HRR率亦优于C1组，但优势没有那么明显。C2/C1HRR比值为0.55-0.87之间。3、癌症复发风险HRR与癌症分期分级、年龄

癌症的所有分期和分级，C2组HRR率均低于C1组。在随访前5年中C1组年轻患者（＜50岁）比老年患者（≥50岁）的HRR率高，C2组不明显。同龄患者比较，C2组HRR率在整个随访期均低于C1组。4、癌症死亡风险HRD

总体上看，C2组HRD率在随访期均低于C1组。C2组HER2阳性患者HRD率下降最多。HER2阴性患者HRD率在整个随访期均未见下降。四Discussion1当代乳腺癌死亡风险模式与九十年代亦相似，但当代死亡率峰值降低。更具攻击性的乳腺癌亚型，如HER2阳性和ER阴/HER2阳性，当代的治疗结局受益更大。这得益于当代的治疗更综合性、系统性、具体性。2更高的癌症分期和分级具有更高的癌症复发风险。九十年代时，年轻患者的治疗结局明显差于老年患者，但这种现象在当代不明显。3当代与九十年代比较，乳腺癌复发模式相似。当代复发风险率总体低于九十年代且有更好的治疗结局，此外当代ER阴性患者HRR峰值与九十年代比较大大减小。四4缺陷：只用ER和HER2状态来划分乳腺癌亚型、对当代乳腺癌患者随访时间短。5新的系统性化疗药的应用是得出本研究结果的主要原因，如HER2靶向药，激素疗法等。化疗受益在治疗后的前三年出现并持续整个随访期。ER阳性患者，激素疗法的有效长期使用可影响治疗结局；ER阴性患者，化疗可致早期复发率显著下降。乳腺癌相关21-基因表达分析的前瞻性验证

蒙特非奥里医疗中心，艾伯特爱因斯坦医学院，纽约TheNewEnglandJournalOfMedicine1234IntroductionPatientsandMethodsResultsDiscussionIntroduction一乳腺癌（BC）乳腺癌复发的预后因素为临床病理特征，包括肿瘤体积、分级、腋淋巴结转移数目。特定治疗疗效的预测因素为患者ER受体、PgR受体和HER2受体的状态。在2014年，100,000以上美国女性被确诊为ER阳性腋淋巴结阴性乳腺癌患者。只接受辅助激素治疗就能使85%的上述患者10年无复发，再加化疗只能使复发率再下降5个百分点。因此有报道认为单独基于临床病理特征给ER阳性病人加用化疗是过度治疗。

先前研究发现21-基因表达分析可提供额外的预后信息而不依赖于临床病理特征，并可预测ER阳性患者辅助化疗受益如何。

此外，前瞻性分析研究为一个新的生物标记物的临床有效性提供最高水平的验证。

Purpose：本文设计一项个体治疗选择试验（TAILORx）来验证和改善21-基因表达分析对ER阳性HER2阴性腋淋巴结阴性乳腺癌患者这一特定的低风险人群预测预后的临床有效性如何。21-基因表达分析二Patients&Methods

1、Patients18-75岁腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌女性患者，ER阳性或者PgR阳性，HER2未过表达。大小为1.1-5.0cm的原发肿瘤，或者0.6-1.0cm大小的中或高级病理分级或核分级肿瘤。ECOG状态评分0或1（无症状或轻微症状）。病人接受辅助化疗。

2、OncotypeDXRecurrenceScore

所有患者接受基因表达谱癌症复发评分：复发评分范围0-100，得分越高复发风险越大。0-10分只接受激素治疗，26分及以上接受化疗加激素治疗。11-25分患者随机接受化疗加激素治疗或者只接受激素治疗。3、EndPoints

疗效终点的标准化定义（STEEP）准则：主要终点为无浸润性乳腺癌复发的存活率分析，包括同侧首次的乳腺癌原位、局部、区域、远处复发，对侧二次原发浸润性乳腺癌或者无复发证据的死亡。次要终点为无远处乳腺癌复发的存活率分析，包括首次远处乳腺癌复发、远处复发后死亡；无任何部位复发的存活率分析、复发后死亡；总体生存率。4、Statisticalanalysis

卡方检验、秩和检验、T检验、Kaplan-Meier法等。三Results1、PatientCharacteristics2006.4.7-2010.10.6期间就诊的10,273名患者，10,253名合格。其中1629名患者复发评分为0-10（低风险），6907名复发评分为11-25（中度风险），1736名复发评分为26及以上(高度风险）。低风险人群中位随访时间为69个月。2、5年生存率分析0-10分低风险组5年无浸润性乳腺癌复发的生存率是93.8%，无远处乳腺癌复发的5年生存率是99.3%。0-10分低风险组无任何部位乳腺癌复发的5年生存率是98.7%，总5年生存率是98.0%。3、肿瘤分级、年龄的多变量分析

在年龄，肿瘤大小，病理分级和术式几个变量中，只有病理分级与无任何部位复发生存率显著相关。然而，病理分级没有显示出与无浸润性乳腺癌生存率相关或者无远处复发生存率相关。不管什么程度病理分级，乳腺癌复发率都非常的低。四Discussion1本文支持对激素受体阳性腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者应用21-基因分析以避免过度接受化疗。2中度评分11-25之间的患者随机接受化疗加激素治疗或者单独激素治疗，因此需要持续的随访以确定化疗对这一人群的疗效。3对激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌患者实施了一项21-基因表达分析的前瞻性验证研究。基因分析结果为低复发风险的乳腺癌患者只接受激素治疗，5年内远处复发风险小于1%，任何部位复发风险小于2%。四4关于淋巴结阴性患者可避免化疗的临床研究（MINDACT)是一项患者基于临床病理和70基因特征而随机接受或不接受化疗的前瞻性研究，正在进行中。5微阵列乳腺癌预测分析（PASTER)是一项基于70-基因分析的前瞻性验证研究，低风险患者的5年无远处复发生存率为97%，高风险患者为91.7%。三阴性乳腺癌亚型的鉴定和靶向治疗的临床前模型的选择

范德比尔特英格拉姆癌症中心，范德比尔特大学医学院，美国TheJournalofClinicalInvestigation1234IntroductionPatientsandMethodsResultsDiscussionIntroduction一三阴性乳腺癌（TNBC）三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体ER阴性、孕激素受体PR阴性、HER2无扩增的乳腺癌。肿瘤异质性强，缺乏明确的分子靶点，治疗非常棘手。约占全部乳腺癌的10-20%，多见于年轻女性，美国黑人更常见。TNBC肿瘤体积更大，分级更高，确诊时常有淋巴结转移，侵袭性更强。尽管对术前辅助化疗有较高的临床应答率，TNBC患者的远处复发率和预后不良率较其他BC亚型患者仍然更高。转移性TNBC患者5年生存率小于30%。为更好确定TNBC的分子基础，开发有效的治疗方法，需要大量基因组、分子学、生物学分析来研究TNBC的复杂性，明确其治疗靶点的驱动分子。Purpose：本文编辑一项数目巨大的TNBC基因表达谱来划分TNBC亚型，明确各个亚型基因表达特征，挑选各个亚型代表的细胞系模型，找到特征性表达的信号通路药物靶点。TNBC基因表达谱二Methods

1、激光捕获显微切割技术、RNA提取和基因表达谱分析

2、k均值聚类分析、基因群富集分析3、TNBC各亚型代表细胞系模型的确定4、细胞增值实验确定靶向药物的IC505、Kaplan-Meier生存分析确定TNBC各亚型生存特点

6、TNBC各亚型代表细胞系移植瘤模型的建立

7、Statisticalanalysis：曼-惠特尼u检验、双向不配对t检验、数据标准化、数据简化和跨平台批次效应去除等。三Results1、基因表达谱确定TNBC亚型从21个公共数据平台获得的基因表达谱包括3,247个原发人乳腺癌，进一步分为定型数据集（2,353）和验证数据集（894），经ER、PR和HER2三阴性过滤后，386和201个数据集分别合格。TNBC的总发生率为16%，与先前报道的两个大型研究结果一致，分别为17%和16%。

轮廓图显示k均值聚类的构成和稳定性。将386个TNBC肿瘤分成6个稳定的群（大于0表示稳定）。一致性聚类矩阵图表示样本分类的稳定性。2、k均值聚类分析确定TNBC亚型主成分分析用图像描绘各TNBC群表达的不同的基因，分别为2个基底细胞样（BL1和BL2）、1个免疫调节型（IM）、1个间叶细胞样（M）、1个间叶干细胞样（MSL）、1个雄激素受体型（LAR）和一个不稳定型（UNS）。3、热点图、基因群富集分析热点图：定型数据集和验证数据集中各亚型基因高表达群。基因群富集分析结果：BL1和BL2亚型高表达细胞周期和DNA损伤应答基因；IM亚型高表达免疫细胞相关信号通路基因，如TH1和TH2通路，NK通路，B、T细胞受体通路，DC通路，细胞因子通路，抗原提呈通路等。

M和MSL亚型高表达上皮间质转化和生长因子通路基因；LAR亚型特征性高表达雄激素受体通路基因。TNBC各亚型的RFS和DMFS是不同的。雄激素受体LAR亚型和间叶细胞样M亚型的RFS显著低于其他亚型。间叶细胞样M亚型的DMFS显著低于其他亚型。各TNBC亚型的肿瘤大小和分级无显著不同，但雄激素受体LAR亚型在确诊时年龄已经较大（P＜0.0001）。4、无复发生存率RFS和无远处转移生存率DMFS5、TNBC各亚型代表细胞系模型共27个细胞系划分给各亚型。6、各TNBC细胞系对治疗药物的敏感性检测各靶药物对各亚型代表细胞系50%抑制浓度IC50，包括veliparib(ABT-888)[PARP1/2];olaparib(AZD2281)[PARP1/2];cisplatin[DNA];bicalutamide[AR];17-DMAG[Hsp90];dasatinib[Src/Abl];NVP-BEZ235[PI3KandmTOR]

与ML和LAR亚型比较，BL亚型优先响应顺铂cisplatin。检测各靶药物对各亚型代表细胞系50%抑制浓度IC50，包括veliparib(ABT-888)[PARP1/2];olaparib(AZD2281)[PARP1/2];cisplatin[DNA];bicalutamide[AR];17-DMAG[Hsp90];dasatinib[Src/Abl];NVP-BEZ235[PI3KandmTOR]

与BL和LAR亚型比较，