内科学教学课件：痛风

痛风重庆医科大学附属第二医院5目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！高尿酸血症发病率痛风发病率中国高尿酸血症和痛风发病率我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升高尿酸血症的发病率与饮食和地域相关1.国外医学心血管疾病分析，2001，28:9～112.疾病控制杂志，2003，7（4）:305～3083.中国中西医结合肾病杂志，2005，6（7）:401～4034、青岛大学医学院报2011地47卷第6期5、中国慢性病预防与控制2012年底20卷第6期高尿酸血症发病率（%）我国沿海经济发达地区的高尿酸血症的患病率更高，说明了饮食习惯和结构与HUA有密切关系高尿酸血症的发病率与饮食和地域相关HUA患病率达5%～23.5%嘌呤代谢途径

尿酸的代谢过程体内尿酸的来源：外源性：20%食物中的核苷酸的分解内源性：80%内源性嘌呤合成核酸分解产生

尿酸的代谢过程血尿酸水平升高的原因排出减少合成增加混合成年人的高尿酸血症排出减少占90％HUA与多个靶器官的损害密切相关HUA糖尿病

普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新发糖尿病的风险增加17%代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素,支持将HUA纳入代谢综合征

高血压SUA水平每增加60μmol/L，高血压发病相对危险增加13%肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男HUA≥7mg/dL,女≥6mg/dL时,终末肾病发生危险:男性增加4倍;女性增加9倍

脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素,并加重患者预后不良冠心病SUA每增加60μmol/L，与正常SUA相比，CHD死亡的风险增加12%心肌梗死HUA是心梗的风险因素,SUA>381μmol/L,患者死亡率风险比为1.87HUA对代谢病危害的相关机理尿酸全身性影响直接细胞影响脂肪细胞氧分压↑促炎反应脂联素↓↓NO介导血管收缩↓骨骼肌血糖吸收受损胰岛素抵抗（IR）尿酸可能通过两种途径对胰岛素抵抗产生影响：一是减少NO介导的血管收缩从而使血糖吸收受损，二是直接升高氧分压造成促炎反应导致胰岛素抵抗高尿酸的四大危害沉积于关节痛风性关节炎刺激血管壁动脉粥样硬化沉积于肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤胰腺B细胞关节变形尿毒症冠心病/高血压/脑卒中糖尿病/代谢综合征高尿酸的四大危害高尿酸血症的诊断标准HUA的诊断标准正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸>420μmol/L（7mg/dL）女：血尿酸>360μmol/L（5.8mg/dL）

无高尿酸血症无痛风

◆高尿酸血症是痛风最重要的生化基础◆尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果◆痛风发生率与血尿酸水平显著正相关高尿酸血症≠痛风

5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风

1%痛风患者血尿酸始终不高

1/3急性发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风

高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病痛风定义：嘌呤代谢障碍所致的一组异质性慢性代谢性疾病病因与发病机制

原发性高尿酸血症与痛风

先天性嘌呤代谢障碍引起多基因遗传缺陷肾小管分泌功能障碍

排泄减少嘌呤代谢酶缺陷合成增多

继发性高尿酸血症与痛风

恶性肿瘤放化疗后、慢性肾病、药物临床表现无症状期急性关节炎期间歇期慢性关节炎期肾脏病变

痛风性肾病

尿酸性肾石病

急性肾功能衰竭临床表现痛风石临床表现肾脏病变

痛风性肾病—尿酸盐在肾间质沉积、蛋白尿、夜尿

尿酸性肾石病--肾绞痛、血尿、尿路感染

急性肾功能衰竭—大量尿酸盐堵塞输尿管、少尿无尿诊断与鉴别诊断诱因、家族史、泌尿道尿酸结石、典型的关节炎表现血尿酸增高关节腔滑囊炎旋光显微镜：WBC、尿酸盐结晶痛风石活检X线：穿凿样透亮缺损CT：斑点状痛风石影像秋水仙碱诊断性治疗HUA的高危人群高龄男性肥胖一级亲属中有痛风史静坐的生活方式等对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测SUA，及早发现HUA根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：（一）尿酸排泄不良型（二）尿酸生成过多型（三）混合型分型诊断HUA危险因素饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）疾病因素：心血管、代谢性疾病药物因素：噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林，对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂（小剂量阿司匹林（<325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用）诊断与鉴别诊断类风湿性关节炎化脓性关节炎创伤性关节炎假性痛风痛风的治疗一般治疗积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素痛风的治疗路径一般治疗生活方式指导：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重（SUA降低70～90μmol/L）健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。一般治疗适当碱化尿液尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH常用药物：碳酸氢钠(1g，tid)或枸橼酸氢钾钠液(枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加蒸馏水至1000ml,每次10～30ml,tid)治疗危险因素积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择急性关节炎期治疗秋水仙碱0.5qh或1mgq2h至最大6mg2mg+10mlNS5min静推不超过4mg

骨髓抑制、肝损害、秃发、精神抑郁、肌麻痹

白细胞减少禁用非甾体抗炎药糖皮质激素降尿酸药物的选择抑制尿酸合成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）如：别嘌呤醇、非布司他增加尿酸排泄的药物：苯溴马隆抑制尿酸合成的药物

——黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）XOI抑制剂机制：抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少非布司他，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。别嘌呤醇适应证①慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病③用于反复发作性尿酸结石患者④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。别嘌呤醇用法及用量①小剂量起始，逐渐加量。50mg，tid。2～3周后增至每日100～200mg，tid②肾功能下降时，如Ccr<60ml/min，减量，50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。儿童治疗继发性HUA常用量：6岁以内每次50mg，每日1～3次；6～10岁，每次100mg，每日1～3次。同样需要多饮水，碱化尿液别嘌呤醇注意事项：与所用剂量相关，包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受，偶有严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”禁忌证：对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用超敏反应：发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型别嘌呤醇引起的皮疹2009年在美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种治疗HUA的痛风药物-非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC）为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂该药的服用剂量为40mg或80mg，每日一次非布司他增加尿酸排泄的药物抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。注意多饮水和使用碱化尿液的药物用前要测定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已经增加（>3.54mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用苯溴马隆适应症：原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿。长期使用对肾脏没有显著影响，Ccr>60ml/min的成人无需减量，可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者。每日50～100mg。6～8天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。长期治疗年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响用法及用量：50mg起始，qd，早餐后服用。用药1～3周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50～100mg。注意事项：饮水量不得少于1500～2000ml每天。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.2～6.9之间不良反应：胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。罕见肝功能损害禁忌证：过敏者。严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20ml/min）及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用

尿酸酶（uricase）尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者②聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者；③培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市

联合治疗如单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗XOI与促尿酸排泄的药物联合高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降非诺贝特可