内科学教学课件：肝硬化（Hepatic Cirrhosis）

肝硬化（HepaticCirrhosis）概念Definition各种慢性肝病的晚期阶段特征：弥漫性肝纤维化、再生结节与假小叶形成表现：肝功能减退和门脉高压累及多系统，多种并发症我国非常重要的疾病常见疾病和主要死亡病因之一肝硬化占内科总住院人数的4％-14％发病高峰年龄35-50岁男女比例3.6-8:1病因病毒性肝炎—我国肝硬化的主要病因，约60-80%慢性酒精中毒-西方国家主要，我国15%非酒精性脂肪性肝炎（NASH）胆汁淤积肝脏血液循环障碍遗传代谢性疾病毒物或药物自身免疫性肝炎血吸虫病隐源性肝硬化病毒性肝炎Viralhepatitis肝炎病毒，HBV、HCV、HDV慢性感染，少数急/亚急直接发展HAV、HEV感染不发展肝硬化中国人群HBsAg阳性率为9%，慢乙肝肝硬化年发生率为2.1%。病毒复制水平、肝损害严重程度与肝硬化发生及进展有关乙醇及其代谢产物的毒性作用40g/d，5年以上脂肪肝→酒精性肝炎→酒精性肝硬化我国乙肝基础上饮酒更易肝硬化慢性酒精中毒Alcoholicliverdisease国外报道20%NASH可发展肝硬化不明原因肝硬化中70%可能为NASH所致胰岛素抵抗为核心因素糖尿病、肥胖、代谢综合征等非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）高浓度胆汁酸和胆红素损伤肝细胞肝内胆汁淤积PBC、PSC等肝外胆汁淤积继发性胆汁性肝硬化胆汁淤积PBCPSC肝内胆汁淤积肝脏长期淤血缺氧慢性充血性心衰缩窄性心包炎肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari）肝小静脉闭塞病肝静脉回流受阻先天性酶缺陷致某物质沉积肝脏肝豆状核变性（Wilson病）：铜沉积血色病：铁沉积ɑ1-抗胰蛋白酶缺乏症：肺气肿、肝损害遗传代谢性疾病四氯化碳、磷、砷双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼甲氨蝶呤：剂量相关胺碘酮：维生素A：剂量相关部分中草药工业毒物或药物自身免疫性肝炎（AIH）血吸虫病虫卵沉积汇管区，纤维组织增生窦前性PHT，再生结节不明显血吸虫性肝纤维化隐源性肝硬化5-10%其他发病机制致病因素肝细胞变性坏死，肝小叶支架塌陷残存肝细胞再生，再生结节形成肝纤维化产生，形成纤维间隔纤维组织包绕分割，假小叶形成肝脏血循环紊乱-门静脉高压门静脉-肝静脉-肝动脉分支关系失常肝纤维化机制肝细胞损伤肝星状细胞激活多种细胞因子分泌肝组织细胞外基质合成增加ECM失衡，过度沉积，肝纤维化沉积Disse间隙，肝窦毛细血管化加重肝细胞损害与门脉高压早期可逆过程正常肝小叶及肝脏血供假小叶及肝脏血循环紊乱病理学肝脏大体形态肝脏组织学肝脏病理分类其他器官病理大体形态肝脏变形早期肿大，晚期缩小质地变硬，重量减轻外观棕黄色或灰褐色表面大小不等的结节包膜增厚正常早期晚期正常肝小叶结构消失肝细胞结节与残存小叶形成假小叶假小叶内肝细胞变性坏死汇管区结缔组织增生，炎性细胞浸润，有假胆管结构组织学——假小叶形成正常肝硬化小结节性肝硬化结节大小均匀，<3mm洒精性及胆汁淤积肝硬化大结节性肝硬化结节大小不均，>3mm，可达5cm乙肝肝硬化大小结节混合性肝硬化再生结节不明显性肝硬化血吸虫性肝纤维化病理形态分类小结节型大结节脾脏肿大：淤血门脉高压性胃病：充血性胃病胃粘膜淤血，充血水肿糜烂，见马赛克或蛇皮样改变多个内分泌腺萎缩：睾丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等静脉曲张肺脑肾其他器官病理改变临床表现病程：起病隐匿，病程缓慢（数年至10年以上）代偿与失代偿两阶段，无明确分界，腹水两大表现：肝功能减退门静脉高压症状轻体征：营养一般，可肝大、脾大肝功正常或轻度异常无腹水及并发症产生，食管静脉可轻度曲张代偿期（早期）肝硬化失代偿期肝硬化（中晚期）肝功能减退表现全身表现消化道症状出血倾向内分泌紊乱门脉高压表现（PortalHypertension，PHT）形成机制分类后果全身表现乏力消瘦夜盲不规则低热水肿消化道症状纳差：常见腹胀：常见，腹水、积气、肝脾肿大腹泻：常见，蛋白脂肪耐受差腹痛：部分，肝区隐痛黄疸：出血倾向牙龈出血、鼻出血、皮下紫癜、月经过多等肝合成凝血因子减少，脾功能亢进血小板减少慢肝面容，皮肤色素沉着：肾上腺皮质功能减退，黑色素增加蜘蛛痣，肝掌，男性乳房发育，性功能减退，闭经：雌激素灭活减少糖尿病患病率增多：胰岛素灭活减少易低血糖：肝糖原储备减少醛固酮增多，抗利尿激素增多－腹水内分泌紊乱门静脉阻力增高-后向血流学说肝纤维化及再生结节致肝窦和肝静脉压迫；起始动因门静脉血流量增加-前向血流学说多种血管活性因子失调，扩血管因子增加，外周动脉扩张，内脏血流量增加，高动力循环状态；维持、加重因素形成机制分类窦前性：血吸虫性窦性：肝细胞性窦后性：Budd-Chiari，心衰等后果——门脉高压三联征门-体侧支循环开放脾肿大Hypersplenism腹水形成Ascites食管胃底静脉曲张腹壁静脉曲张痣静脉曲张肝脾、肝肾等分流消化道出血肝性脑病胃肠道功能紊乱侧支循环形成食管胃底静脉曲张腹壁静脉曲张痣核脾功能亢进血细胞三系减少出血及贫血脾肿大腹水形成门静脉高压是基础肝窦压增高，肝淋巴液生成增多，从肝包膜渗出内脏血管床静水压增高，液体进入组织间隙内脏动脉扩张是进展因素高动力循环状态，内脏血管扩张血液滞留，有效容量不足交感激活，肾素-血管紧张素-醛固酮激活，钠水潴留血浆胶体渗透压下降是重要因素肝合成白蛋白下降，低白蛋白血症其他心房钠尿肽ANP相对不足抗利尿素分泌增加并发症（9个）食管胃底静脉曲张破裂出血感染肝性脑病水电酸碱平衡紊乱原发性肝癌肝肾综合征

Hepatorenalsyndrome,HRS肝肺综合征Hepatopulmonarysyndrome,HPS门静脉血栓胆石症食管胃底静脉曲张破裂出血

（Esophagealandgastricvaricealbleeding，EGVB）最常见的致死性并发症50％会出现胃食管静脉曲张，与肝病的严重度相关无静脉曲张的患者每年以8％的速度出现静脉曲张静脉曲张出血每年发生率5％-15％突然呕血黑便，多大出血与肝硬化其他上消出血鉴别，如消化性溃疡、门脉高压性胃病等。感染免疫功能低下，易合并呼吸道、胃肠道、泌尿道等的感染。自发性细菌性腹膜炎（Spontaneousbacterialperitonitis,SBP）无邻近组织炎症时发生的腹膜和腹水细菌感染，多肠道来源革兰氏阴性菌临床表现为发热、腹痛、腹水迅速增多、轻重不一的腹膜刺激征、WBC升高，有时不典型标准：腹水WBC>500或PMN>250，但大量腹水时200-300时就应考虑，需及时抗感染。革兰阴性杆菌败血症肝性脑病最严重的并发症，最常见的死因水电酸碱平衡紊乱低钠血症利尿，放腹水，摄入不足稀释性低钠血症（抗利尿激素增多致水潴留）低钾低氯血症利尿，呕吐腹泻，摄入不足等可诱发肝性脑病酸碱平衡紊乱原发性肝癌肝硬化发生肝癌危险性增加：三步曲肝硬化患者出现肝区疼痛、肝大、血性腹水、不明原因发热等征象AFP升高，B超见占位，CT、肝动脉造影可进一步诊断肝癌高危人群（35以上，HBV/HCV5年以上，肝癌家族史，肝癌高发区）应定期AFP及B超检查，AFP持续升高未达标应随访。肝肾综合征发生在严重肝病（晚期肝硬化/急性肝衰竭等）基础上的肾衰竭，肾脏本身无器质性病变，为功能性肾衰竭。机制：全身血流动力学改变（内脏血管床扩张、心输出量相对不足、有效血容量不足）RAAS与交感神经系统激活，肾皮质血管强烈收缩，肾小球滤过虑下降表现：自发性少尿/无尿，氮质血症与血肌酐升高，稀释性低钠血症与低尿钠两类型：1型：急进性肾功能不全，2周内Cr超过2倍（226以上），多有诱因如SBP2型：稳定或缓慢进展肾功能损害，Cr133-226，常伴难治性腹水，多自发性肝肺综合征发生在严重肝病基础上的低氧血症，无心肺疾病基础。三联征：严重肝病，肺内血管扩张，低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加机制未明：一系列血管活性因子，肺内血管尤其前毛细和毛细血管扩张毛细血管、小静脉、小动脉管壁增厚致通气/血流比例失调、氧弥散受限、肺内动静脉分流。诊断依据：呼吸困难立位呼吸室内空气时动脉氧分压<70mmHg或肺泡-动脉氧梯度>20mmHg特殊影响学检查示肺内血管扩张（超声心动图气泡造影、肺扫描、肺血管造影）晚期肝硬化可因大量腹水致轻度低氧血症，严重时要考虑HPS门静脉血栓形成约10％肝硬化可并发门静脉血栓形成。门静脉内血流缓慢、门静脉硬化、门静脉内膜炎等有关。脾切除断流术后，约37.5%的患者会发生门静脉血栓。慢性血栓形成如血栓缓慢形成，局限于肝外门静脉，且有机化，或循环丰富，则可无明显临床症状。

急性血栓形成剧烈腹痛、腹胀、血便、休克、脾脏迅速增大、腹水迅速增加实验室检查血常规贫血脾亢表现：WBCPLTRBC肝功能酶学：肝脏炎症坏死有关，多轻中度升高，ALT、AST蛋白：白蛋白下降，球蛋白升高，A/G比例倒置胆红素：肝储备下降时TB升高，以DB为主凝血功能：PT不同程度延长，与肝储备有关其他：肝纤谱血脂定量肝功能试验病因指标：病毒学标志物自身抗体甲胎蛋白：肝癌，肝细胞坏死腹水检查腹水常规，酶学，细菌培养，细胞学检查一般为漏出液，自发性腹膜炎时呈渗出液，呈血性时多发生癌变血清腹水白蛋白梯度（SAAG）影像学检查X线—钡餐食管虫蚀样/蚯蚓状缺损胃镜补充腹部超声提示肝硬化，非确诊依据1/3肝硬化无异常发现肝脏：表面不光滑锯齿状，肝叶比例失调（右肝萎缩，左肝增大），实质回声不均门脉高压表现：脾大、脾V门V增宽、腹水等肝癌初筛CT与MRI诊断价值与B超相似肝癌诊断价值高门静脉压力测定经颈静脉插管测定肝静脉锲入压与游离压之差，为肝静脉压力梯度（HVPG），反应门静脉压力。正常小于5mmHg，大于10为门静脉高压。内镜胃镜由于食管胃底静脉曲张及程度，为PHT的可靠指标，判断出血风险。判断上消化道出血原因腹腔镜直视观察取活检腹水鉴别肝穿刺活检确诊价值，有一定风险早期肝硬化诊断，肝癌诊断，病因诊断诊断失代偿肝硬化有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史肝功能减退和门脉高压的临床表现肝功能试验异常影像学提示，发现静脉曲张肝活组织有假小叶形成为金标准代偿期肝硬化诊断格式病因、病期、病理、并发症乙型病毒性肝炎肝硬化，失代偿期，大结节型，食管静脉曲张破裂出血

临床或生化指标分数123

肝性脑病（期）无1-23-4

腹水无轻度中重度

总胆红素（μmol/L）<3434-51>51

白蛋白（g/L）>3528-35<28

凝血酶原时间延长（S）1-34-6>6PBC/PSC：TB<68=1分，68-170=2分，>170=3分总分：A级≤6分，B级7-9分，C级≥10分Child-Pugh分级评估肝脏储备功能诊断鉴别诊断肝脾肿大鉴别慢性肝炎原发性肝癌血吸虫病肝包虫病腹水鉴别结核性腹膜炎缩窄性心包炎腹腔内肿瘤巨大卵巢囊肿并发症鉴别上消化道出血消化性溃疡胃癌急性胃粘膜病变肝性脑病低血糖尿毒症糖尿病酮症酸中毒肝肾综合征慢性肾小球肾炎急性肾小管坏死鉴别诊断治疗原则：不可逆病变；尚无特殊治疗。早期诊断，病因处理，阻止进展。后期防治并发症，终末期肝移植。方法：一般治疗抗纤维化治疗腹水治疗并发症治疗肝移植一般治疗休息代偿期可适当活动及轻工作，避免劳累。失代偿期应休息，病情活动时卧床。饮食高热量：以糖类为主、适量脂肪，过量糖不利。高蛋白：有利肝细胞恢复，肝性脑病应限制。丰富维生素。避免肝损药物，禁酒，避免粗糙饮食。调整钠水摄入。支持严重者静脉纠正水电紊乱，补充热量、氨基酸、维生素及血浆白蛋白抗纤维化药物治疗病因治疗：药物种类较多，尚无肯定药物，主要控制原发病因，防止进一步发展。抗病毒治疗：其他病因治疗：抗肝纤维化药物中草药等抗病毒治疗慢性乙型肝炎肝硬化-抗病毒治疗代偿期：指征：HBVDNA≥105或104（HBeAg阴性），ALT正常或升高。目标：抑制复制，延缓肝硬化和HCC发生。药物：核苷类似物（ETV、TDF，长期应用，检测突变）；ɑ干扰素：小剂量慎重使用，可致肝功能失代偿。失代偿期：指征：HBVDNA阳性，ALT正常或升高目标：抑制复制，延缓进程药物：选核苷类似物，干扰素禁忌慢性丙型肝炎肝硬化-抗病毒治疗代偿期：HCV对抗病毒有较好的反应性，严密观察下使用。干扰素+利巴韦林。失代偿期干扰素难以耐受，蛋白酶抑制剂。腹水治疗减轻症状，防止腹水相关并发症遵循“标准”方案限制钠水摄入使用利尿剂提高血浆胶体渗透压难治性腹水治疗限制钠水摄入肝硬化钠水排泄障碍，对钠水不耐受基础治疗，20%可自发性利尿，多需加用利尿剂低钠摄入：1.5-2g/d。限水摄入：稀释性低钠血症（<125）尤重要80%肝硬化腹水需加用利尿剂。螺内酯与呋塞米合用，2-2.5:1比例。不同用法：先螺内酯后速尿；起始两种联用；单用速尿不宜控制利尿速度：体重减轻0.3-0.5kg/d，0.8-1.0kg/d（下肢水肿者），腹膜吸收速率有关。注意副作用：水电紊乱，肾功能损害，乳房发育，肝肾综合征等其他利尿剂使用利尿剂提高血浆胶体渗透压低白蛋白血症者定期使用血浆或白蛋白难治性腹水（Refractoryascities）概念：5%患者，使用最大剂量利尿剂（螺内酯400+速尿160）无效，或未达最大剂量，但对利尿剂不耐受，出现并发症而不能消除腹水。寻找和纠正诱因：SBP，钠水控制不好，严重电解质紊乱，肾毒性药物，影响利尿剂药物，肝癌，门静脉血栓，张力性腹水大量放腹水+白蛋白自身腹水浓缩回输经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）腹腔-颈静脉引流术肝移植放腹水4-6L，白蛋白8-10g/L腹水，继续利尿剂不宜用于严重凝血障碍、肝性脑病、上消化道出血放液后循环功能不全大量放腹水+白蛋白自身腹水浓缩回输腹水经超滤或透析浓缩后静脉回输，减少白蛋白费用必须腹水常规、细菌和内毒素检查，感染或癌性腹水不能回输临床多用浓缩回输腹腔，亦有疗效。自身腹水浓缩回输经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）血管介入在肝内门静脉与肝静脉分支间建立分流通道有效降低门静脉压，治疗难治性腹水与出血，但易肝性脑病经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）采用单向阀门的硅胶管，1端固定于腹腔内，另1端固定于颈内静脉。腹水从导管的侧孔吸入通过单向阀门的硅胶管引流到颈内静脉。腹腔-颈静脉引流术肝移植顽固性腹水是肝移植优先考虑的适应证。并发症治疗食管胃底静脉曲张破裂出血治疗自发性细菌性腹膜炎治疗肝性脑病治疗肝肾综合征治疗肝肺综合征治疗食管胃底静脉曲张破裂出血治疗急性出血治疗预防首次出血（一级预防）预防再次出血（二级预防）急性出血治疗上消化道出血一般急救措施补充血容量：液体复苏；输血:SBP<80，Hb<50，Hct<25%，P>120控制输液量：不宜将Hb升至90以上止血治疗：药物止血内镜治疗气囊压迫放射介入外科手术预防其他并发症：药物止血生长抑素及其类似物抑制扩血管激素，收缩内脏血管，减少曲张静脉血流或压力。奥曲肽（8肽）：50μg静注，25-50μg/h维持3-5d生长抑素(14肽)：250μg静推，250μg/h维持3-5d血管加压素及其类似物减少门脉、门体侧支、曲张静脉血流或压力有增加外周阻力、减少心排出量和冠脉血流量副作用血管加压素：0.4U/kg静推，0.4-1.0U/kg/min持续静滴联合硝酸甘油10-50μg/min静滴，增强作用，减轻心血管副作用三甘氨酰基赖氨酸加压素（特