中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗

全国基层(jīcéng)医疗机构

抗菌药物合理应用培训(péixùn)项目2009.4.成都第一页，共五十页。中性(zhōngxìng)粒细胞缺乏患者感染的诊疗刘霆四川大学(sìchuāndàxué)华西医院第二页，共五十页。概述(ɡàishù)定义白细胞减少症：外周血白细胞计数(jìshù)持续低于正常水平

(成人4X109／L)粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数低于2X109／L粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对计数低于0.5X109／L第三页，共五十页。病因生成障碍造血系统疾病恶性肿瘤放化疗后化学毒物及药物感染粒细胞减少破坏／消耗过多免疫性粒细胞减少严重感染脾功能亢进

第四页，共五十页。中性(zhōngxìng)粒细胞计数与感染风险

中性粒细胞感染风险＞1X109／L不大＜0.5X109／L很大＜0.1×109/L极大(jídà)严重感染及血液感染风险大粒细胞下降(xiàjiàng)速度与粒缺持续时间对感染风险有重要影响第五页，共五十页。感染(gǎnrǎn)流行病学

细菌感染常见致病菌

革兰阴性（G－

）菌革兰阳性（G＋

）菌

大肠(dàcháng)埃希菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌溶血性链球菌不动杆菌属肠球菌

第六页，共五十页。中国细菌(xìjūn)耐药性监测(2006年)-菌种分布100.034468

合计其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇异变形杆菌1.77609流感嗜血杆菌0.77217草绿色链球菌3.211105肠杆菌属1.88596肺炎链球菌3.501207嗜麦芽窄食单胞菌2.07599

溶血性链球菌8.783026不动杆菌属7.721334肠球菌属10.233526克雷伯菌属9.301835金葡菌14.034837铜绿假单胞菌10.302721凝固酶阴性葡萄球菌17.916172大肠埃希菌革兰阳性菌

革兰阴性菌％株数细菌％株数细菌第七页，共五十页。卫生部全国(quánɡuó)细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布

2006-2007年度报告革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿(tónglǜ)假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布(fēnbù)第八页，共五十页。感染(gǎnrǎn)流行病学近年G－菌的感染率及死亡率下降，而G＋菌的感染率上升侵袭性真菌感染率及死亡率上升，包括(bāokuò)念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常见有疱疹病毒、巨细胞病毒等，合并免疫缺陷者常见其它病原微生物感染如结核等在粒缺患者中发病率亦高于普通人群第九页，共五十页。症状(zhèngzhuàng)及体征白细胞减少症粒细胞缺乏症起病缓慢迅速乏力轻或无明显发热少见常见(chánɡjiàn)咽痛少见常见严重感染少见常见第十页，共五十页。影像像学学检检查查(jiǎǎncháá)粒缺缺患患者者(huàànzhěě)常见见肺肺部部感感染染怀疑疑感感染染但但未未发发现现明明确确感感染染灶灶的的粒粒缺缺患患者者应应常规规早早期期进进行行并定期期复复查查胸部部CT早期期肺肺部部感感染染者者高分分辨辨CT对检检出出微微小小病病灶灶很很重重要要对怀怀疑疑鼻鼻窦窦感感染染的的患患者者应应进进行行鼻鼻窦窦CT检查查。。第十十一一页页，，共共五五十十页页。。实验验室室诊诊断断(zhěěnduààn)病原原学学检检查查抗感感染染治疗疗前前及病程程中中应反复复采集集血血液液、、痰痰液液、、咽咽拭拭子子、、中中段段尿尿、、大大便便及及静静脉脉插插管管伤伤口口部部位位的的标标本本进进行行培培养养血培培养养标标本本应应每日日至至少少(zhììshǎǎo)2次次，连连续续2～～3天，，成成人人每每次次10ml～～20ml，以以提提高高培培养养阳阳性性率率有静静脉脉导导管管者者需需同时时从外周周静静脉脉和静脉脉导导管管分别别采采集集血血样样送送检检，，并并在在拟拟导导管管源源感感染染者者拔拔管管后后采采集集导导管管尖尖端端及及表表面面粘粘附附物物送送检检肺部部感感染染患患者者支支气气管管肺肺泡泡灌灌洗洗及及经经皮皮穿穿刺刺肺肺活活检检有有助助于于明明确确诊诊断断第十十二二页页，，共共五五十十页页。。实验验室室诊诊断断(zhěěnduààn)血常常规规-白细细胞胞计计数数减减少少(jiǎǎnshǎǎo)-中性性粒粒细细胞胞绝绝对对计计数数减减少少-分类类：：淋淋巴巴细细胞胞相相对对增增多多，，粒粒细细胞胞胞胞浆浆中中可可见见核固固缩缩、、空空泡泡及及毒毒性性颗颗粒粒第十十三三页页，，共共五五十十页页。。实验验室室诊诊断断(zhěěnduààn)骨髓髓检检查查-各阶阶段段粒粒细细胞胞明明显显减减少少-单纯纯粒粒细细胞胞减减少少／／缺缺乏乏者者红红系系及及巨巨核核系系正正常常-其它它(qíítāā)造血血系系统统疾疾病病或或恶恶性性肿肿瘤瘤骨骨髓髓转转移移表表现现为为相应应的的骨骨髓髓像像第十十四四页页，，共共五五十十页页。。鉴别别(jiàànbiéé)诊断断粒细细胞胞减减少少／／缺缺乏乏的的鉴鉴别别(jiàànbiéé)诊断断-详细细询询问问病病史史及及体体检检-血常常规规及及分分类类-骨髓髓检检查查-其它它相相关关检检查查-综合合以以上上结结果果进进行行鉴鉴别别诊诊断断第十十五五页页，，共共五五十十页页。。鉴别别(jiàànbiéé)诊断断感染的的鉴别别诊断断临床表表现影像学学检查查病原学学检查查对前期期治疗疗的反反应注意鉴鉴别发发热是是否(shìfǒǒu)由于非非感染染因素素所致致，尤其在在经验验性抗抗感染染治疗疗无效效时第十六六页，，共五五十页页。鉴别(jiànbié)诊断细菌感感染-最常见见-口腔、、肛周周及中中心静静脉导导管插插管处处最易易成为为入侵侵门户-感染初初起时时多数数仅表表现为为寒颤颤发热热-影像学学检查查有助助于肺肺部或或鼻窦窦感染染的早早期诊诊断-应警惕惕无发发热的的特殊殊患者者(huànzhě)（应用用皮质质类固固醇激激素后，局局灶性性感染染，全全身状状况极极差者者）第十七七页，，共五五十页页。鉴别(jiànbié)诊断真菌感感染-常见于于持续续粒缺缺及长长期广广谱抗抗生素素治疗疗者-念珠菌菌属感感染最最常见见，其其次为为曲霉霉菌属属-粒缺患患者(huànzhě)不明原原因发发热，，广谱谱抗生生素治治疗无无效者者应高度度警惕惕真菌菌感染染第十八八页，，共五五十页页。鉴别(jiànbié)诊断病毒感感染-粒缺合合并免免疫缺缺陷者者常见见-常见病病毒感感染有有单纯纯疱疹疹病毒毒、带带状疱疱疹病病毒和巨细细胞病病毒等等其它-结核杆杆菌感感染(gǎǎnrǎn)的发生生率近近年来来有所所上升升第十九九页，，共五五十页页。治疗(zhìliááo)去除病病因-停用可可引起起粒细细胞减减少的的药物物-积极治治疗原原发病病-控制感感染刺激粒粒细胞胞恢复复-重组(zhònɡzǔǔ)人粒系系／粒粒-单单系集集落刺刺激因因子（（G-CSF／GM-CSF）支持治治疗-大剂量量丙种种球蛋蛋白-成分输输血及及营养养支持持*危及及生命命的、、其他他治疗疗无效效的、、无严严重肺肺部病病变的的重度度粒缺缺的可可考虑虑输单单采白白细胞胞（供供体G-CSF/GM-CSF动动员））第二十十页，，共五五十页页。治疗疗抗感染染治疗疗（一））经验验性治治疗1.首次发发热(fāārè)的治疗疗-寻找发发热原原因-经验性性抗生生素治治疗第二十十一页页，共共五十十页。。治疗疗经验性性治疗疗的抗抗生素素选择择原则则-根据本本地区区近年年院内内感染染常见细细菌及其药敏情况况-最好选选择最近一一月内内未曾使使用过过的抗抗生素素-选择具具有(jùùyǒǒu)抗假单单胞菌菌活性性的β-内内酰胺胺类抗生素素作为为核核心药药物第二十十二页页，共共五十十页。。2006-2007年度度卫卫生生部全全国细细菌耐耐药监监测(jiāncè)结果全国革革兰阴阴性杆杆菌耐耐药情情况(qííngkuàng)报告第二十十三页页，共共五十十页。。20987株大大肠(dààcháng)埃希菌菌对常常用抗抗菌药药物的的耐药药率耐药率率(%)亚胺培培南头孢哌哌酮/舒巴巴坦哌拉西西林(xīīlín)/他唑唑巴坦坦氨苄西西林/舒巴巴坦头孢曲曲松环丙沙沙星左氧沙沙星头孢吡吡肟头孢呋呋辛头孢唑唑啉第二十四四页，共共五十页页。10533株肺肺炎(fèiyán)克雷伯菌菌对常用用抗菌药药物的耐耐药率耐药率(%)亚胺培南南头孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦氨苄西林林/舒巴巴坦头孢曲松松环丙沙星星左氧沙星星头孢吡肟肟头孢呋辛辛头孢唑啉啉第二十五五页，共共五十页页。13720株铜铜绿(tónglǜǜ)假单胞菌菌对常用用抗菌药药物的耐耐药率耐药率(%)亚胺培南南头孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦头孢他啶啶环丙沙星星左氧沙星星头孢吡肟肟第二十六六页，共共五十页页。7613株鲍曼曼不动杆杆菌(gǎnjūn)对常用抗抗菌药物物的耐药药率耐药率(%)亚胺培南南头孢哌酮酮/舒巴巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴巴坦头孢他啶啶环丙沙星星左氧沙星星头孢吡肟肟第二十七七页，共共五十页页。中性(zhōōngxìng)粒细胞减减少患者者发热的的处理IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,2002发热（体温≥38.3℃）+中性粒细胞减少（<500中性粒细胞/mm3）低危险性高危险性静脉口服需要万古霉素不需要万古霉素环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（仅用于成人）单药治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类两药联合氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类万古霉素+万古霉素+头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类±氨基糖苷类3-5天后再评价第二十八八页，共共五十页页。治疗头孢他啶啶头孢哌酮酮/舒巴坦哌拉西林林(xīlín)/他唑巴坦坦头孢吡肟肟亚胺培南南美罗培南南氨基(ānjī)糖甙万古霉素素联合(liáánhéé)治疗＋±亚胺培南南美罗培南南头孢吡肟肟头孢他啶啶头孢哌酮酮/舒巴坦哌拉西林林/他唑唑巴坦单药治疗疗经验性治治疗的可可选药物物第二十九九页，共共五十页页。起始恰当当(qiààdàng)经验治疗疗使用的的抗生素素必须有有足够宽宽广的抗抗菌谱以以保证覆覆盖所有有可能的的致病菌菌。尤其其在治疗疗呼吸机机相关性性肺炎时时为避免免不充分分的抗生生素治疗疗，最安安全可靠靠的方法法是应用用“重锤锤猛击””原则，，即早期期应用强强有力广广谱抗生生素，然然后在得得到药敏敏结果后后缩窄抗抗菌谱......重锤猛击击(měnɡjī)!(HittingHard)粒缺经验验(jīngyààn)治疗的方方法第三十页页，共五五十页。。降阶梯(jiēētī)治疗(De-escalationTherapy)第1阶段段应用广谱谱抗生素素改善预预后(yùhòu)(降低死死亡率，，预防器器官功能能障碍，，缩短住住院时间间)第2阶段段注重降级级治疗，，减少耐耐药发生生、提高高成本效效益比粒缺经验验治疗(zhììliááo)的方法第三十一一页，共共五十页页。治疗首次治疗疗选择万万古霉素素？选择万古霉素素？-近年MRSA（耐甲氧氧西林金金黄色葡葡萄球菌菌）感染率上升升-提高治治疗成功功率-减少(jiǎǎnshǎo)死亡率不选择万古霉素素？-G＋菌感染进进展相对对缓慢-减少万古古霉素耐耐药-节省治疗疗费用第三十二二页，共共五十页页。治疗区别对待待法-临床高度度怀疑G＋菌感染-导管源性性感染-病情危重重者(有有血液动动力学障障碍(zhààngàài))-MRSA感染率较较高的单单位以上情况况初始治治疗即联联合万古古霉素，，其他患患者初始治疗48小时无效效后或培培养结果果阳性时时再加用用万古霉素素第三十三三页，共共五十页页。治疗耐万古霉霉素菌株株感染的的治疗利奈唑胺胺：一种种(yīzhǒǒnɡ)合成、全全新类别别的噁唑唑烷酮类类抗菌药药物对绝大多多数万古古霉素耐耐药/敏感阳性性菌株显显示出抗抗菌活性性为减少细细菌耐药药的发生生，建议议利奈唑唑胺应仅仅用于确确诊或高高度怀疑疑其敏感感菌所致致感染的的治疗或或预防第三十四四页，共共五十页页。治疗是继续(jìxù)使用好转(hǎozhuǎn)经验性治治疗(zhììliááo)48小时时否培养+检测+病原学依依据有再分析更广谱的的联合或或针对之之前方案案未涉及及的可疑疑病原菌菌针对性治治疗无第三十五五页，共共五十页页。治疗停用抗生生素指征征1.中性粒细细胞高于于0.5××109/L,无无发热-优点：减减少感染染复发-缺点(quēēdiǎǎn)：对粒细细胞恢复复缓慢者者增加治治疗费用用、诱导导耐药菌产产生2.退热5天以上、、一般情情况良好好、未发发现明确确感染灶（中性性粒细胞胞低于0.5××109/L）-停药后密密切观察察，如有有感染复复发征象象重新治治疗第三十六六页，共共五十页页。治疗抗生素应应用原则则-足量-严格按照照药代动动力学/药效学特特性使用用-时间依赖赖性抗生生素分次次给药，，间隔6～8小时-浓度依赖赖性抗生生素每日日一次性性给药-根据最新新研究β-内酰酰胺类、、碳青霉霉烯类抗生素持持续给药药的疗效效(liááoxiào)优于快速速滴注给给药第三十七七页，共共五十页页。治疗2.中心静脉导导管感染的的治疗-处理伤口局局部-包括(bāokuò)万古霉素的的联合抗生生素治疗-感染迅速控控制，保留留导管-感染控制不不佳，拔除除导管-需重新留置置导管者，，拔除导管管并抗生素素治疗24小时后，于于其他部位位重新插管管第三十八页页，共五十十页。治疗3．持续发热热／退热后后再次发热热的治疗-调整抗生素素后再治疗疗48～72小时发热仍仍持续未退-退热后尚未未停用抗生生素又再次次发热者以上情况高高度(gāodù)怀疑真菌感感染，应即即进行相关关检查并经验性性抗真菌治治疗第三十九页页，共五十十页。侵袭性真菌菌感染的高高危(ɡāowēi)人群急性白血病病/MDS亚型急性髓性白白血病(复复发)高危ALL造血干细胞胞移植(yízhí)(HSCT)清髓和非清清髓(包括括低强度预预处理)慢性白血病病CML急变变期晚期CLL(单克隆隆抗体治疗疗)淋巴瘤和骨骨髓瘤：多多次复发重症再生障障碍性贫血血第四十页，，共五十页页。癌症患者(huànzhě)念珠菌血症症：

血液液系统恶性性肿瘤VS.实实体瘤血液系统(xìtǒǒng)恶性肿瘤（n=281）实体肿瘤（n=354）白色(báisè)念珠菌光滑念珠菌菌近平滑念珠珠菌克柔念珠菌菌热带念珠菌菌氟康唑预防防性治疗抗真菌治疗疗反应率HannaHetal.ICAAC2005;abstract#M-989第四十一页页，共五十十页。血液/肿瘤瘤疾病(jíbììng)侵袭性真菌菌感染的主主要菌种变变化趋势0.60.40.20.01981198619911996YearRateper100.000population念珠菌其他(qítāā)真菌曲霉菌-ClinicalInfectiousDiseases2001:33第四十二页页，共五十十页。血液(xuèyè)/肿瘤疾病病侵袭性真真菌感染的的预防和治治疗原则真菌定植(dìngzhí)（无疾病）发热、抗生生素治疗(zhìliáo)无效确诊治疗微生物/组织学确诊诊经验性治疗疗抢先治疗预防治疗HRCT/GM第四十三页页，共五十十页。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32––422007ECIL指指南调查(diàocháá)—中性粒细细胞减少伴伴发热患者者的经验性性抗真菌治治疗中性粒细胞胞患者伴持持续性发热热患者经验验性抗真菌菌药物的选选择a：根据患患者接受治治疗(zhìliáo)的情况；b：根据患患者临床症症状和情况况第四十四页页，共五十十页。EJCSUPPLEMENTS5.2007:32––422007ECIL指指南推荐—中性粒细细胞减少伴伴发热患者者(huànzhě