心得安临床医学科研

背景2008年，法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等报道，在使用普萘洛尔治疗1例伴重症血管瘤的心肌病和另1例伴血管瘤的心输出量增加患儿时，意外地发现血管瘤萎缩变小背景此后他们又给另外9例颌面部血管瘤患儿使用普萘洛尔，所有患儿用药后24h血管瘤颜色变浅，体积缩小。受其鼓舞，我们自2008年10月在国内首先用于临床★秦中平,刘学键,李克雷,周琴,杨秀娟,郑家伟.小剂量普萘洛尔口服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价.中华医学杂志,2009,89(44):3130-3134.临床资料2008年10月至2010年12月间，共385例婴幼儿血管瘤接受普萘洛尔治疗,其中300例已完成治疗并已经随访满3个月。300例患者中，男性99例，女性201例；年龄1个月~13个月，中位年龄4.5个月临床资料部位：头皮25例，面颈部147例，躯干56，会阴部19例，上肢32，下肢21例，其中累及两个以上解剖部位者42例；大小：1.5cm×2cm～25cm×10cm

病变分型

采用国内外常用的Wanner和Suen的血管瘤分类方法：位于乳突状真皮层和（或）网状真皮层的病变为表浅型血管瘤（178）；位于皮下组织的为深部型血管瘤（59），两种病变并存为混合型血管瘤（63）。本组合并溃疡39例,合并血小板减少4例服药方法剂量按1.0～1.5mg/kg，(2.5个月以下者，1.0mg/kg；2.5个月以上者，1.5mg/kg）一日一次，住院治疗1周后，出院连续服药，动态观察和记录血管瘤大小、质地、颜色变化，观察并随时处理治疗过程中出现的不良反应。按4级评分法对近期疗效进行评价

不良反应

心率减慢（100%）服药后30min均出现心率减慢，2h后达高峰，心率下降幅度为10~30次/min，未予特殊处理，均自行恢复

腹泻109例（36.33%）一般服药12h后出现，多数患儿无需治疗，其中11例腹泻较严重的患儿需要补液，通常服药2周后腹泻会逐渐自行缓解

循环系统不良反应

可诱发休克、心动过缓、心力衰竭等严重不良反应。心得安引起休克的发生率很低，仅0.3%～0.6%，表现为服药10～15min后，病人感觉心区不适、烦躁、恶心、呕吐、多汗、四肢末稍发凉、血压迅速下降。一旦发生这一不良反应，经及时抢救，大多可很快转危为安。心动过缓发生率约2%，心电图显示心动徐缓伴房室传导阻滞，可能产生心脏博动停止，尤以静注时发生率高，应提高警惕。心功能不全的发生率约为1%，特别是原有心肌病、早期心衰患者应用该药时更易出现。因此，凡有心功能受损的病征，若需用心得安，应先给予洋地黄和利尿剂治疗。如在应用该药过程中发生心衰，应及时应用异丙肾上腺素或胰高血糖素对抗之。

呼吸系统不良反应

主要为诱发哮喘，对原有哮喘及阻塞性肺气肿患者极为不利，故心得安禁用于有这2种病史的患者。另外，患过敏性鼻炎的病人要慎用该药，以免加重病情。

消化系统不良反应

发生率为2%～11%。患者可出现恶心、腹泻、腹部不适、便秘或腹胀等症状，还可能出现假性血清转氨酶升高，但这些症状大都是一过性，且表现轻微，一般在1周内消失，并不影响治疗。饭后服药可减少此不良反应的发生。

睡眠改变59例（19.67%）表现为睡眠增加或减少，出现服药后日间睡眠增加，夜间睡眠减少或哭闹；或表现为服药后间断哭闹，无日间和夜间差异；疗效评价标准

采用Achauer等提出的4级分级标准对治疗效果进行评价：Ⅰ级（差）－瘤体缩小0～25%，Ⅱ级（中）－瘤体缩小26%～50%，Ⅲ级（好）－瘤体缩小51%～75%，Ⅳ级（优）－瘤体缩小76%～100%结果

服药24h，所有患儿瘤体张力均有不同程度减小，颜色开始变淡，体积开始缩小，5~7d内变化最显著。随访3个月~2.5年疗效评定Ⅳ级（优）者106例（35.33%），Ⅲ级（好）159例（53.00%），Ⅱ级（中）33（11.00%），Ⅰ级（差）2例（0.67%）讨论Léauté-Labrèze等治疗11例病例所用剂量为2～5mg/kg，Buckmiller等治疗1例气管血管瘤病例，所用剂量为2mg/kg。本组患儿所用剂量均＜1.5mg/kg，同样取得良好疗效讨论本组疗效Ⅳ级（优）者106例（35.33%）Ⅲ级（好）159例（53.00%）Ⅱ级（中）33（11.00%）Ⅰ级（差）2例（0.67%）讨论2例疗效差的病例，服药2个月后复查，浅表瘤体均萎缩、颜色变浅，但深部瘤体较前增大，通过彩色多普勒超声等检查分析，可能是瘤体深部合并血管畸形所致讨论β受体阻滞剂常见的不良作用有心动过缓和低血压。由于β受体阻滞剂减少脂解作用、糖原分解和糖异生作用，较易造成低血糖。巨大血管瘤患儿有发生高输出量心力衰竭的可能，而普萘洛尔可能会掩盖早期心力衰竭、低血糖征象或抑制心功能。婴幼儿长期低血糖，可能会导致神经系统损害。讨论Léauté-Labrèze等和Buckmiller等治疗的病例中，均未观察到明显不良反应。本组病例观察到的主要不良反应有心率减慢（100%）腹泻（63.8%）和睡眠改变（30.2%），均未造成严重影响，经对症处理，全部恢复正常。未出现低血压、低血糖及甲状腺素水平减低的病例为了保证治疗安全，Siegfried等提出“阶梯”用药方案，治疗前检查心电图、血糖和生命体征，住院治疗2d，每天服药3次，初始剂量为0.16mg·kg﹣1·d﹣1。如果一切正常，每2周增加1倍剂量，最大剂量2mg/kg﹣1·d﹣1。根据我们的临床经验，≤2.5个月者1.0mg/kg，＞2.5个月者1.5mg/kg，每天1次顿服，安全有效且用药方便，无需采用剂量递增方案。但为了保证治疗安全，患儿在初次用药时，应住院观察7～10d。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤效果确切，但其机制尚不清楚。Frieden等[11]的研究表明，在增殖期血管瘤中，碱性成纤维细胞因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，血管内皮细胞增殖；而在其消退过程中，细胞发生凋亡。作用机制（1）在治疗前期，通过收缩血管,普萘洛尔能阻滞使内脏循环血管扩张的β2受体，从而使内脏血管床中相抗衡的α受体相对兴奋，交感神经张力增高，血管收缩,减小瘤体体积，颜色变淡（2）在治疗后期，通过下调Raf/MAPK通路，减少bFGF和VEGF表达，促使血管瘤进一步消退,并促进血管内皮细胞的凋亡

结论

口服小剂量普萘洛尔治疗婴儿血管瘤近期疗效良好，不良反应轻微，可作为婴儿血管瘤的一线治疗药物图1.口服普萘洛尔治疗前后血管瘤外观和彩色多普勒超声及CT检查图像A.治疗前正面像，示左腮腺区巨大血管瘤；B.治疗前侧面像；C.治疗前彩色多普勒超声检查显示血流信号极丰富，呈树枝状；D.治疗前CT检查示左腮腺肿物约6.0cm×5.0cm（箭头）；E.用药10d时彩色多普勒超声检查显示血流信号明显减少，树枝状血流消失；F.用药100d时正面像，瘤体基本消失；G.用药100d时侧面像；H.用药100d时CT检查示左腮腺肿物明显缩小（＞75%）ABCDFGEH图2.口服普萘洛尔治疗前后照片A.治疗前正面像，示左上肢广泛浅表血管瘤；B.用药100d时正面像，病变明显缩小，颜色变浅；C.用药120d时正面像，病变基本消失

ABC图3.右腮腺区巨大血管瘤。A.治疗前正面像B.