乙肝病毒自然史对治疗的影响

乙肝病毒自然史对治疗的影响第一页，共四十七页。HBV流行分布的历史回顾慢性感染的流行率

8%–High2–7%–Intermediate<2%–Low感染发生的主要年龄儿童围产期和儿童成人既往感染的流行率40–90%

16–55%4–15%CDC,1991资料陈旧HBeAg（-）HBV流行增多高流行区人口迁移影响增大第二页，共四十七页。第三页，共四十七页。2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地区和人群的比较(%)（Ⅲ）地区城市农村合计人群疫苗接种未接种疫苗2002年*4.629.437.484.519.511992-1995年8.0810.499.72下降幅度42.8210.1023.04*≥3岁人群梁晓峰,等.中华流行病学杂志,2005,26:655-658第四页，共四十七页。我国乙型肝炎的流行情况乙型肝炎患病率约1000/10万与HBV感染有关的死亡率23/10万其中肝癌13/10万根据传染病报告和疾病检测网统计急性肝炎年发病约270万其中乙型肝炎占10％～30％乙型肝炎年发病率约22.5/10万～72.5/10万第五页，共四十七页。母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)经破损的皮肤和黏膜传播：未严格消毒的医疗器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2)

静脉内滥用毒品(Ⅰ)

修足、纹身、扎耳环孔(Ⅲ)

医务人员工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃须刀和牙刷等(Ⅲ)性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(Ⅰ)血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低HBV感染的传播HepatitisB.WorldHealthWHOW/mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.

医学百事通，网络会诊第六页，共四十七页。年龄组

感染途径

新生儿

母婴传播(围产期)家庭传播(皮肤不完整)儿童期青春期/成人性接触注射吸毒的器具职业暴露乙型肝炎病毒传播途径所有年龄

危险注射

其他与卫生保健相关的因素

第七页，共四十七页。每年全球不安全注射对HBV等感染的影响不安全注射所致感染人数21,700,0002,000,00096,000占所有新感染%~33~42~2疾病HBVHCVHIV/mediacentre/factsheets/fs231/en/16,000,000,000注射/年~33%发展中国家不安全注射第八页，共四十七页。我国西部5省2000年安全注射情况调查人数894847一次性注射器26.1％22.4％玻璃注射器27.5％27.3％两者兼用46.4％50.3％预防接种临床治疗一人一针一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%一人一针58.3％39.4％43.8%67.8%50.9%多人一针8.4％6.1％6.2%3.2%5.6%煮沸消毒19.4％19.4％18.8%19.4%19.2%城市农村1层农村2层农村3层合计高压消毒80.6％77.8％78.1%77.4%78.5%李慧,等.中国计划免疫,2001,7:218-220李艺星,等.中国计划免疫,2002,8:341-343第九页，共四十七页。不安全注射危害的实验证据注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有17次发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体中只要45秒。注射10-7ml1:10补体结合滴度的HBsAg血浆，可引起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml可引起显性感染。对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：HBV感染标志阳性率为88.24%；HBsAg携带率为40.81%。第十页，共四十七页。

日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。第十一页，共四十七页。有症状感染慢性感染感染年龄出生1-6月7-12月1-4岁其它年龄儿童及成人100806040200不同年龄HBV感染的临床转归100806040200慢性化率症状性感染第十二页，共四十七页。感染时年龄是影响慢性化的主要因素(Ⅰ)围生(产)期感染的慢性化率 90%婴幼儿时期感染的慢性化率 25％-30%5岁以上儿童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089医学百事通，私人医生12320bst第十三页，共四十七页。急性自限性HBV感染

急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血液中易发现HBsAg感染早期抗体IgM型抗HBc急性感染时病毒滴度非常高——时常达到109-1010/ml流行病学研究同样表明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。非细胞毒性清除机制是成人急性感染病毒清除的主要机制1%左右会出现暴发性肝炎，预后严重，生存率仅30％左右第十四页，共四十七页。

国人感染HBV起始于幼龄期

幼龄感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴发肝炎非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164第十五页，共四十七页。急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的时间（周）感染HBV后的时间（年）感染HBV后的时间（周）感染HBV后的时间（年）急性自限性及慢性HBV感染中不同血清学和分子标记物的变化过程第十六页，共四十七页。HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181第十七页，共四十七页。幼龄感染者多维持长时间免疫耐受

高水平病毒血症

高水平HBeAgALT/AST持续正常肝组织学正常或轻微改变

至今不能改变免疫耐受状态

对当前的抗病毒治疗无应答

免疫耐受期的特点第十八页，共四十七页。指血清HBsAg阳性一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围HBeAg阳性或阴性HBVDNA阳性

HBV携带者中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南第十九页，共四十七页。免疫清除期的特点出现乙肝急性发作往往预示进入免疫清除期，患者处于较活跃的免疫应答状态肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无症状的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死第二十页，共四十七页。HBeAg血清转换：免疫清除期最有价值的事件自发性血清转换的比例极低（一般<5%）出现HBeAg血清转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且预后较好。因此HBVDNA阴性合并HBeAg血清学转换常被视为HBeAg阳性患者抗病毒治疗的终点研究显示，在出现HBeAg血清学转换前，常会发生暂时性的急性发作，提示存在HBV复制，以及表达HbcAg/HBeAg的肝脏细胞正在进行“免疫清除”。第二十一页，共四十七页。炎症水平与抗病毒治疗时机ALT升高的水平可以反应免疫应答的强弱ALT水平升高较显著的患者出现HBeAg血清转换的机率也会较高在对肝炎发作时ALT水平升高超过2×ULN以及5×ULN的患者进行跟踪随访，发现ALT>5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素第二十二页，共四十七页。HBeAg血清转换者仍存在病毒血症至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病毒DNA，以103-105/ml这一范围较具代表性，基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为一天），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。第二十三页，共四十七页。低（非）复制期的特点

无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持续异常与病毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组第二十四页，共四十七页。

非活动性HBsAg携带血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性HBVDNA阴性或低于检测低限一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围如进行病理检查，肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。

相对稳定，约25%病情重新激活REF：中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南第二十五页，共四十七页。慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代偿性肝硬化失代偿性肝硬化非活动携带状态肝癌死亡<1.0%2-3%7-8%70-86%/5年20-50%<0.2%3-5%/年316%/5年(Ⅰ)YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南50%/5年(Ⅱ-3)70%/10年(Ⅱ-2)0-2%/5年14-20%/5年

慢性乙肝的结局第二十六页，共四十七页。影响肝硬化发生的因素(Ⅰ)人口特征男：女，2.2~18倍临床特征

5年后肝硬化的发生，F1，0F2，6％

F3，17％HBVDNA负荷病毒载量高HBeAg持续阳性ALT水平高或反复波动嗜酒使肝硬化危险性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数)

合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938RosinaF,etal.Gastroenterology,1999,117:161-166ColinJF,etal.etal.Hepatology,1999,29:1306-1310BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426第二十七页，共四十七页。影响肝癌发生的因素(I)男：女，3~6倍年龄肝脏炎症和纤维化

100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1

无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0

未治疗亚洲代偿肝硬化，3~8HBeAg阳性HBVDNA持续阳性和负荷

HBVDNA阳性：HBVDNA阴性，2.63倍持续的肝脏炎症，ALT增高、波动合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍嗜酒黄曲霉素IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895第二十八页，共四十七页。影响肝硬化失代偿的因素(Ⅱ-2)年龄肝功能白蛋白胆红素门静脉高压血小板脾肿大HBV感染状态

5年存活率，HBeAg阳性，79％

HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86％

HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97％HBVDNA阳性：HBVDNA阴性失代偿发生率，4倍死亡发生率，5.9倍RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-666FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-850第二十九页，共四十七页。HBV负荷在预测肝脏疾病中的作用ChenG,etal.AASLD2004.Abstract996.第三十页，共四十七页。HBVDNA高负荷促进了肝硬化的发生§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006(InPress)第三十一页，共四十七页。随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)发生率/100000人-年300–<104104–<105105–<106≥

106<300HBeAg阳性者p=0·04趋势检验HBeAg阴性者p<0·001趋势检验第三十二页，共四十七页。HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）HBVDNA<105cps/mLRR=1.5(0.2–11.8)HBVDNA(-)HBVDNA≥105cps/mLRR=13.4(1.9–97.1)ChenGetal.55thAASLDBoston,Nov2004;Poster13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活时间(年)存活率（％）第三十三页，共四十七页。标志物阴性

(按血库筛查标准)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清转换

(自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALTHBsAg+,HBeAg-,ALT10110210310410510610710810910101011HBVDNA

(copies/mL)<10%疾病谱与血清HBVDNA水平第三十四页，共四十七页。慢性HBV感染肝癌的发病率(Ⅱ-2)HBsAg

HBeAg

ALT

RelativeRisk -- -- 正常

1

(23/71,105person-yr) -- -- 升高

5.4 + -- 正常

10.3 + -- 升高

29.3 + + 正常

61.3 + + 升高

109YangetalNEJM,2002;347:168-74第三十五页，共四十七页。HBV病毒载量决定了肝癌的发生Chen,etal.EASL2005Paris第三十六页，共四十七页。ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362HBV负荷决定了肝癌的死亡率DNALow<105cps/mLRR=1.8(0.5-5.8)HBVDNA≥105cps/mLRR=9.9(3.2-31.0)HBVDNA<103cps/mL生存分布函数生存时间(年)基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率第三十七页，共四十七页。总亲属数总死亡人数

HCC

其他肿瘤其他肝脏其他疾病无肝炎病毒感染8662(56.2%)151(1.7%)19(12.6%)48(31.8%)4(2.6%)80(53.0%)HBV感染组5830(37.0%)196(3.4%)95(48.7%)*32(16.2%)27(13.7%)*42(21.3%)肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要(Ⅱ-3)台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人*与无肝炎病毒感染组相比，p<0.05TaiDI,etal.JGastroenterolHepatol2002,17:682-689第三十八页，共四十七页。84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFNα治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响第三十九页，共四十七页。IFNα对HBeAg（-）慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处AdaptedfromPapatheodoridisetal2001年年4681012142IFN治疗，持续应答(SR)未治疗IFN治疗，非持续应答SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.01246810