心力衰竭古老的话题新的进展

心力衰竭古老的话题新的进展第一页，共八十七页，2022年，8月28日内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物第二页，共八十七页，2022年，8月28日随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年龄(岁)0102030405060708090100新发心力衰竭的发生率(%)年龄(岁)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)第三页，共八十七页，2022年，8月28日40年代心衰的概念心衰液体潴留—心肾模型向

动脉泵血障碍静脉回流障碍肾血流静脉压

肾静脉肾微循环

回流障碍障碍水钠排泄障碍

水钠排泄障碍

水肿前向衰竭假说反向衰竭假说

第四页，共八十七页，2022年，8月28日60年代心衰的概念心衰–血流动力学模型泵功能障碍长期静脉和动脉收缩

周围至中央循环心输出量前后负荷

重新分布

肺血管压力骨骼肌灌注左室肥厚/扩张

肺充血

运动能力第五页，共八十七页，2022年，8月28日近代心衰的概念

心衰神经激素模型--神经激素异常长期神经激素激活细胞因子

水钠潴留冠脉及全身血管收缩血管紧张素Ⅱ过度氧化和儿茶酚胺心肌耗氧量毒性作用水肿肺充血心肌细胞功能障碍及坏死血流动力学异常心脏重塑和功能恶化进展细胞凋亡

疾病进展生存率降低第六页，共八十七页，2022年，8月28日内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物第七页，共八十七页，2022年，8月28日心衰治疗决策的演变

大致分为三个阶段

(一)50-80年代：纠正血流动力学异常

强心：洋地黄---唯一不增加死亡

率的正性肌力药

β受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂： 短期有效，但长期使用增加死亡

率，导致心律失常、猝死增加。第八页，共八十七页，2022年，8月28日利尿：神经内分泌激活水盐、电解质紊乱扩血管：神经内分泌激活——水钠储留上述措施改善血流动力学，缓解症状，不减少再住院及死亡率，对生存期无影响。第九页，共八十七页，2022年，8月28日(二)90年代--2001年：修复心肌的生物学性质

90年代后，心肌重塑引起的心肌结构和功能改变是心衰发生发展的机制，而神经激素-细胞因子系统激活对心肌重塑起重要的促发作用，心肌损伤又进一步激活神经激素-细胞因子，如此形成恶性循环。第十页，共八十七页，2022年，8月28日

——醛固酮受体拮抗剂

醛固酮不利作用

促进心肌、血管纤维化和重构;

水钠潴留，容量负荷增加;

钾镁丢失，电解质紊乱;

激活交感神经系统.

心衰时，体内醛固酮分泌增加3-5倍。第十一页，共八十七页，2022年，8月28日ACEI、β受体阻滞剂--“黄金搭档”“金三角”（ACEI+醛固酮受体阻滞剂+β受体阻滞剂拮抗剂）第十二页，共八十七页，2022年，8月28日

(三)2001年--目前及将来：逆转心肌异常

使坏死的心肌细胞再生。对于终末期心衰患者，神经内分泌抑制剂的逆转作用是极其有限的。进一步改善病人预后，要寄希望于干细胞治疗。第十三页，共八十七页，2022年，8月28日基因模型2000年？？？第十四页，共八十七页，2022年，8月28日内容发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物第十五页，共八十七页，2022年，8月28日一、窦房结抑制剂

伊伐布雷定，窦房结If电流选择特异性抑制剂，抑制窦房结舒张期去极化的作用，减低心率的作用；

对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化没有影响。

第十六页，共八十七页，2022年，8月28日SHIFT试验—平均心率下降SHIFT试验第十七页，共八十七页，2022年，8月28日SHIFT试验第十八页，共八十七页，2022年，8月28日BEAUTIFUL及SHIFT试验，β受体阻滞剂之后加用伊伐布雷定，进一步改善心力衰竭患者的预后，降低病死率、提高患者的生活质量，同时明显减少医疗花费。可长期用或作为β受体阻滞剂替代。2014我国指南.第十九页，共八十七页，2022年，8月28日二、利尿剂

常规应用的利尿剂缺限第二十页，共八十七页，2022年，8月28日低钠血症发生率高第二十一页，共八十七页，2022年，8月28日袢利尿剂与死亡率第二十二页，共八十七页，2022年，8月28日理想利尿剂第二十三页，共八十七页，2022年，8月28日血管加压素受体拮抗剂

托伐普坦精氨酸加压素（AVP）的过量分泌，血管收缩，加重HF时的液体潴留。

托伐普坦非肽类AVP２受体拮抗剂，可以阻断肾小管细胞的V１a、V２受体，具有排水不排钠的特点，改善肾功能，减少袢利尿剂的用量，特别适用于HF合并低钠血症的患者。与排钠利尿剂可合用。2014中国心衰指南。第二十四页，共八十七页，2022年，8月28日临床研究结果第二十五页，共八十七页，2022年，8月28日METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点第二十六页，共八十七页，2022年，8月28日EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率第二十七页，共八十七页，2022年，8月28日EVEREST：对长期生存无影响第二十八页，共八十七页，2022年，8月28日VICTOR研究第二十九页，共八十七页，2022年，8月28日ACC/AHA推荐第三十页，共八十七页，2022年，8月28日三、醛固酮受体拮抗剂第三十一页，共八十七页，2022年，8月28日醛固酮受体拮抗剂-螺内酯第三十二页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHESUS:依普利酮第三十三页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHESUS:依普利酮第三十四页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHESUS:依普利酮第三十五页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHESUS:依普利酮第三十六页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHESUS:依普利酮

结论：AMI合并高危心衰患者在标准上加用依普利酮有效减少死亡风险第三十七页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF第三十八页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF第三十九页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF第四十页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF第四十一页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF第四十二页，共八十七页，2022年，8月28日EMPHASIS-HF结论

症状轻微心衰患者在基础治疗上加用依普利酮可降低死亡以及住院风险。第四十三页，共八十七页，2022年，8月28日三个临床研究比较第四十四页，共八十七页，2022年，8月28日四、肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）是第二代非肽类肾素‐血管紧张素受体抑制剂，能在第一环节阻断肾素‐血管紧张素‐醛固酮（RAAS）系统，降低肾素活性，减少血管紧张素（Ang）Ⅱ和醛固酮的生成，起到降低血压和治疗心血管疾病的作用。在所有的RAAS阻滞剂中，阿利吉仑是惟一能够降低血浆肾素活性的药物。ALOFT研究显示阿利吉仑患者BNP、醛固酮水平较对照组显著降低，但两组间射血分数变化无显著差异。最新ASTRONAUT研究显示阿利吉仑可降低致死或非致死性心梗的发生率，但并不降低全因病死率和再入院率。因此２０１２欧洲ESC心力衰竭指南并未推荐使用阿利吉仑治疗HF，目前阿利吉仑的适应证仍然只是原发性高血压，不包括HF。第四十五页，共八十七页，2022年，8月28日四、肾素抑制剂-阿利吉仑第四十六页，共八十七页，2022年，8月28日ACC2013-阿利吉仑心衰研究第四十七页，共八十七页，2022年，8月28日第四十八页，共八十七页，2022年，8月28日第四十九页，共八十七页，2022年，8月28日结论第五十页，共八十七页，2022年，8月28日第五十一页，共八十七页，2022年，8月28日五、钙增敏剂钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗HF药物，左西孟旦是其中代表药物，该药通过增加心肌收缩蛋白对Ca２＋的敏感性来增加心肌细胞的收缩力。其机制主要为：（１）增加心肌收缩系统对Ca２＋的敏感性，主要作用分子是肌钙蛋白C（TnC）；（２）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用；（３）稳定Ca２＋TnC构象；（４）部分的磷酸二酯酶抑制作用。与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用、无耐受性。２００８欧洲ESC心力衰竭更新指南、２００９美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性HF的推荐药物。第五十二页，共八十七页，2022年，8月28日传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶第五十三页，共八十七页，2022年，8月28日Ca2+内流是症结之所在！Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张第五十四页，共八十七页，2022年，8月28日正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：肌凝蛋白（收缩蛋白）细肌丝：肌动蛋白（收缩蛋白）

原肌球蛋白

肌钙蛋白(调节蛋白)：

TN-C:与钙离子结合，调节收缩过程

TN-I:抑制肌动—肌凝蛋白

TN-T:链接作用粗肌丝示意图细肌丝示意图第五十五页，共八十七页，2022年，8月28日心肌收缩机制图示

粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张第五十六页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用

左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（而非直接增加Ca2+

内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。第五十七页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦---治疗利益EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管第五十八页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦VS传统正性肌力药物

不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率左西孟旦—优势第五十九页，共八十七页，2022年，8月28日PORTLANDSURVIVEREVIVE-1

REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO

左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂。2014中国心衰诊治指南IIa类，B级。第六十页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦-临床应用急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全第六十一页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦--禁忌症显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者第六十二页，共八十七页，2022年，8月28日左西孟旦--不良反应常见不良反应：头痛、低血压其它不良反应：低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏等第六十三页，共八十七页，2022年，8月28日六、奈西利肽第六十四页，共八十七页，2022年，8月28日机制第六十五页，共八十七页，2022年，8月28日第六十六页，共八十七页，2022年，8月28日第六十七页，共八十七页，2022年，8月28日第六十八页，共八十七页，2022年，8月28日第六十九页，共八十七页，2022年，8月28日七、他汀类药物

他汀类能否用于心衰？不能！CORONA研究GISSI-HF研究可以考虑2008ESC心衰指南IIb,C第七十页，共八十七页，2022年，8月28日他汀对心衰的利弊第七十一页，共八十七页，2022年，8月28日CORONA研究第七十二页，共八十七页，2022年，8月28日CORONA结果瑞舒伐他汀与安慰剂比：LDL-C下降45%（P<0.001）；Hs-CRP下降31.42%(P<0.001)第七十三页，共八十七页，2022年，8月28日CORONA主要终点结果第七十四页，共八十七页，2022年，8月28日CORONA：住院天数第七十五页，共八十七页，2022年，8月28日GISSI-HF结果（2008ESC)第七十六页，共八十七页，2022年，8月28日如何办？第七十七页，共八十七页，2022年，8月28日八、曲美他嗪第七十八页，共八十七页，2022年，8月28日AmJCardiovascDrugs,2005;5(4):271-278长期应用万爽力®，心肌缺血患者全面获益

-为期24个月临床研究显著改善左心室功能第七十九页，共八十七页，2022年，8月28日九、中药治疗-芪苈强心第八十页，共八十七页，2022年，8月28日芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子NT-proBNP下降超过30%的比例（两组比较P<0.001）％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS数据集）显著降低血清NT-proBNP（组间、组内比较均P<0.01）（pg/ml）治疗组（244例）对照组（247例）治疗前治疗后治疗组（244例）对照组（247例）治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml治疗组血清NT-proBNP下降超过30%的比例较对照组高16%第八十一页，共八十七页，2022年，8月28日改善NYHA心功能分级

治疗组对照组第八十二页，共八十七页，2022年，8月28日增加左室射血分数（组间、组内比较均