恶性肿瘤的合理用药课件

第7章恶性肿瘤药的合理用药1第一部分恶性肿瘤概述

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一、恶心肿瘤的严重性

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。32）若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重的后果：如消化道良性肿瘤（如突入肠腔的平滑肌瘤），有时引起肠梗阻或肠套叠；颅内的良性瘤（如脑膜瘤、星形胶质细胞瘤）可压迫脑组织阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经系统症状。

53）良性肿瘤发生继发性改变，亦可对机体带来影响：肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。4）内分泌腺良性肿瘤常产生全身影响：垂体前叶的嗜酸性腺瘤可引起巨人症或肢端肥大症；胰岛细胞瘤，分泌过多胰岛素引起低血糖等。62、恶性肿瘤

恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。除引起相似的局部压迫和阻塞症状外：发生于消化道者，易并发溃疡、出血、甚至穿孔，导致腹膜炎；有时肿瘤产物或合并感染可引起发热；浸润、压迫神经还可引起顽固性疼痛等症状；晚期患者，往往发生恶病质，可致死亡。7恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移9恶性肿瘤分类：三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害10增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growthfraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。大部分药是作用抗增殖药，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。11三、肿瘤的病因1)外源性因素:来自外界环境，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；2)内源性因素:包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。13

恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同；肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。四、恶性肿瘤的发病机制14目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗;手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶;药物治疗是主要的系统治疗方法.第二部分恶性肿瘤的治疗151、周期非特异性药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗生素及铂类配合物,能杀灭各时相的细胞，甚至包括G0期细胞；对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞；量效曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，杀伤力随剂量增加而成倍增加。172、周期特异性药物仅对某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药。如作用于S期的抗代谢药、作用于M期的长春碱类药等。对肿瘤细胞的作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用。量效曲线是渐进线：在小剂量时类似于直线，达一定剂量后效应不再增加。18第三部分

常用抗肿瘤药的作用与应用特点19甲氨蝶呤（MTX）作用特点（氨甲蝶呤）：化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。不易通过血脑屏障；血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。21急性白血病：0.1mg/kg/d，po、im或iv;绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/d×5d，po或im;头颈部肿瘤：3-15g/m2,iv，q6h×3d;骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。临床应用：22是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药:在体内次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。6-巯嘌呤（6-MP）

23药理作用：S期在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA，干扰蛋白质合成，对其它各期也有抑制。5-氟尿嘧啶（5-FU）25应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。26阿糖胞苷（AraC）

抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。29主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应30几种药物阻断DNA合成作用环节31二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；顺铂抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：32药理作用：体外无活性，在体内经肝氧化、裂环生成醛磷酰胺；在肿瘤细胞内分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖；还有免疫抑制作用。属于周期非特异性药物。环磷酰胺（CTX）33药动学特点：po好，1h后血药达峰浓度，17～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。Iv,6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。34临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等有一定疗效。35顺铂（DDP）

与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能;为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤,与BLM及长春碱联合可根治;对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒，恶心、呕吐。听力减退及神经症状。36丝裂霉素C（MMC）

能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂;属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。

37博来霉素（平阳霉素，BLM）

与铜或铁离子络合，使氧分子转成自由基，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖；属周期非特异性药；主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）；与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

38喜树碱类喜树碱和羟喜树碱。是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。

39喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等；羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。

40三、抑制蛋白质合成的药物干扰氨基酸供应的药：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药：三尖杉酯碱；影响转录的药：阿霉素等41L-门冬酰胺酶（ASP）

L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。42主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。43从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。三尖杉酯碱44对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。45能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、胃癌类。阿霉素（多柔比星,ADM）

46不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性：早期－心律失常；积累量大－心肌损害或心力衰竭。按体表面积一次60～90mg/m2，联合化疗时，每次50～60mg/m2静脉注射。应将总量限制在550－800mg/m2以下。47四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物：长春碱类；鬼臼毒素类48长春碱类长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）,为夹竹桃科长春花所含生物碱。作用于M期，作用机制在于药与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，影响微管装配和纺锤丝形成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB抑制作用较VCR强，但后者不可逆。49VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。

50VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。iv因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。51鬼臼毒素类鬼臼毒素是植物西藏鬼臼的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。52VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。53嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MP：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成54

目前，化疗药的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在选择性差及不良反应多而严重、耐药性等缺点。近年，在分子、细胞生物学指导下采用联合用药方法，恶性肿瘤治疗取得了显著的提高。五、肿瘤生物治疗551、肿瘤生物治疗主要策略增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。56以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。2、单克隆抗体572003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元583、肿瘤治疗性疫苗上市产品：黑色素疫苗（Corixa公司）；临床Ⅲ期：IMC—BEC2（Imclone公司），用于肺癌；

临床Ⅰ期：HER/Neu基因蛋白疫苗（Corixa公司）用于乳腺癌（2003年6月）；质粒DNA疫苗（Corixa公司），用于肺癌。594、新的肿瘤靶基因

生存素是近年新发现的凋亡蛋白抑制因子；阻断生存素的活化，可导致肿瘤细胞的凋亡。2002年美国科学家发现一种大量存在于细胞核的特殊蛋白质－nucleostemin及其基因，该基因位于人类3号染色体，表达550个氨基酸；科学家一致认为该基因亦是某些肿瘤治疗的又一靶基因。60第四部分

抗肿瘤药物的应用原则61联合用药可提高疗效，延缓耐药性，而毒性增加不多;有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法;大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药;药物和局部治疗联合，如手术和放疗。

决定恶性肿瘤化疗方案的3个原则62按药物机制和细胞增殖特性有如下原则：1、增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多：一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期；继而用周期特异性药物杀死之。63

2、对生长快的肿瘤（急性白血病）:先用杀灭S期或M期的周期特异性药物；以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞；待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。643、瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细