风湿免疫病的现状和研究进展课件

风湿免疫病的现状和研究进展

风湿免疫科栗占国风湿病的概念1、风湿病是机体结缔组织炎性病变及免疫功能异常为主的一类疾病。2、风湿病多属自身免疫病或结缔组织病。3、旧称胶原病。骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病与其它学科的关系Ⅵ.肿瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤Ⅶ.神经血管性

雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良Ⅷ.骨及软骨性疾病骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死Ⅸ.关节外疾病滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎Ⅹ.其它有关节表现复发性风湿病、绒毛结节性的疾病

滑膜炎

风湿病的分类(2)（ACR,1983）

分类疾病风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、TCR-Vb3、14、17

风湿病易感基因(1)疾病HLA基因频率(%)患者对照相对危险度强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮白塞病

B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B5190705070455088830202590401063.53含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段蛋白质来源DRβ1*0401EBVgp110Ecoli(draJ)B.ovisC.crescentusL.lactisR.frediiH.influenzaeDLLEQKRAAVDTYCQNQEQKRAAQRAAGLTDSQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRFGLSDSQKRAAYDRFGLSDEQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRYGLGVDQKRAAYDQYG氨基酸序列RA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患者骨质破坏的关系(395例,病程2年)分组例数骨质破坏例数RF+RF-RF+/SE+RF+/SE-RF-/SE+RF-/SE-118241803413410677(65%)69(29%)54(68%)19(56%)52(39%)17(16%)风湿病的特征性表现1、皮疹2、粘膜溃疡3、皮下结节4、腊肠指5、皮肤硬化6、多浆膜炎7、关节炎/痛8、晨僵风湿病的共同特点1.反复发作2.全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、血液、骨关节等4.血清学检查：多种自身抗体，如ANA等1987年修订的RA诊断标准1、晨僵至少1小时（≥6周）。2、3个或3个以上关节区同时肿胀或积液（≥6周）。3、腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀（≥6周）。4、对称性关节肿胀（≥6周）。5、皮下结节。6、手和腕关节的X线改变。7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人的阳性率<5%）。*具备4条或4条以上，可诊断RA系统性硬皮病(PSS)诊断标准

（1980年，ARA）

1、主要条件

近端皮肤硬化2、次要条件a、指趾硬化b、指腹凹陷性疤痕或变薄3、双下肺纤维化

诊断：具备主要条件或两条以上次要条件。敏感性97%，特异性98%。强直性脊柱炎诊断标准

（修订的纽约标准，1984）1、下背痛>3个月2、腰椎活动受限3、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级）

*具第4项及1-3中之一项可诊断未分化型脊柱关节病(UDSA)

诊断标准（ESSG，1991年）炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎,加下列条件之一：1、家族史（AS，PsA,Reiter’s,ReA）2、银屑病3、炎性肠病4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史5、双侧臀部交替疼痛6、肌腱端病7、骶髂关节炎混合性结缔组织病(MCTD)1、症状（1）雷诺氏现象（2）手指和手肿胀2、抗nRNP抗体阳性3、混合表现

（1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、面部红斑、白细胞及血小板减少

（2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺功能下降、食道功能障碍

（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电图示骨源性损害

*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。干燥综合征(SS)诊断标准一、原发性干燥综合征

1.眼干症状及体征：(1)Schirmer’s实验+(2)角膜荧光染色+

2.口干症状及体征：(1)腮腺流量减低(2)唇腺活检阳性(≥1分)

3.实验室指标：(1)RF≥1:320(2)ANA≥1:320(3)SSA或SSB抗体阳性二、继发性干燥综合征

RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。*肯定诊断：1+2+3中之一项。皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2、肌活检阳性3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4、肌电图示肌源性损害5、典型皮疹具备1-4项者可诊断多肌炎具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎

成人Still’s

诊断标准

（Cush，1987年）1、发热（≥39℃）2、关节痛或关节炎3、RF<1:804、ANA<1:100

a.WBC≥15,000/mm3b.Still皮疹c.胸膜炎或心包炎d.肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大诊断：具备1-4项及a、b、c、d中的两项抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDNA)抗体抗单链DNA(ssDNA)抗体抗左旋DNA(z-DNA)抗体2.抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非组蛋白抗体

抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。抗着丝点抗体(ACA)4.抗核仁抗体:抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。5.抗其它细胞成分:线粒体、中心体、肌动蛋白等。风湿病的自身抗体(1)

—类风湿关节炎（RA）隐性类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体RA相关核抗原(RANA)抗体P68抗体敏感性(%)特异性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名称风湿病的自身抗体(2)—系统性红斑狼疮（SLE）抗体敏感性（%）特异性（%）抗核抗体(ANA)dsDNA抗体组蛋白抗体Sm抗体

U1-RNP抗体SS-A(Ro)抗体SS-B(La)抗体磷脂抗体PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒抗体8095509987-9470407595979287997030-80255025-351520-405808571风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞影蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(4)血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病（MCTD）抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）风湿病的其它检查1、急性时相指标：

ESRASO对类风湿关节炎无诊断意义

CRP2、遗留标志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像学：

X光、CT、MRI风湿病的诊断依据1、临床特征：（1）发热（2）皮疹（3）关节痛/炎（4）浆膜炎2、辅助检查：（1）自身抗体（2）遗传标记HLA-DR4（3）影像学*病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准＜1980S≥1990S1.强调NSAIDS缓解症状2.早期不用DMARDS3.过分强调MTX、SSZ的副作用4.激素及免疫抑制剂应用不规范1.早期应用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ--

“Thetopthree”3.DMARDS联合治疗4.对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识5.新的生物及免疫制剂出现风湿病治疗策略的转变—P.Brooks风湿病治疗原则1、早期治疗2、方案个体化3、联合治疗：a、一线和二线药联合b、二线药之间联合c、药物与免疫净化联合4、功能锻炼5、病人教育风湿病治疗分类

非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、选择性抑制剂

慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶、羟氯喹等

免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华

糖皮质激素（激素）

免疫及生物学治疗

1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）

3、免疫调节药

抗痛风药

软骨保护剂

中草药

风湿病的治疗(1)一、非甾体抗炎药（NSAIDS）—传统的NSAIDS双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克—

倾向性COX2抑制剂萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—选择性COX2抑制剂西乐葆（Celecoxib，塞来昔布）万络（Rofecoxib，罗非昔布）

COX189非甾类抗炎药倾向性COX2抑制剂（莫比克、瑞力芬）选择性COX2抑制剂（万络、西乐葆）

新药物：新剂型：

肠衣片：扶他林缓释片：意施丁(消炎痛)、英太青（双氯芬酸）肠溶微粒胶囊：戴芬（双氯芬酸）、奇诺力（舒林酸、枢力达）、瑞力芬、麦力通（萘丁美酮）复方剂型：奥湿克（双氯芬酸+米索前列醇）外用型：优迈霜、扶他林乳胶剂、芬必得乳胶剂风湿病的治疗(2)二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病程的抗风湿药（DMARDS）柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂

甲氨喋呤、来氟米特、环磷酰胺、骁悉、环孢菌素A、硫唑嘌呤慢作用药的选择1、单用柳氮磺胺吡啶（SSZ）2-3g/日氨甲喋呤（MTX）7.5mg/周羟氯喹（HCQ）0.4/日青霉胺（Pen）0.5-0.75/日金诺芬（瑞得）6mg/日2、联合用药SSZ+MTX，HCQ+MTXSSZ+HCQ，SSZ+MTX+HCQDMARDS联合治疗的应用原则1.

早期:早期采用DMARDS联合治疗;预后良好早期控制病情。2.

联合:适用于多数重症患者(如:多关节受累、长期不能缓解、RF+、SE+等)。3.

个体化治疗:

根据病情及对药物的反应等。4.

上台阶方案:分别依次加药，避免或减少不良反应。5.

激素辅助:必要时。—激素在RA治疗中作用的再认识1.强调小剂量激素（≤7.5~10mg/日），并尽早治疗减量。2.不应单用激素而无DMARDS。3.在用激素量较大时加用钙及维生素D。4.严格掌握适应症：

（1）正规治疗无效（2）血管炎患者（3）“Bridge”作用（4）局部应用5.激素可否作为起始治疗意见不一。6.激素对骨质侵蚀的作用再评价。风湿病的治疗(3)风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂

细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）T细胞疫苗基因治疗（IL4、IL11etc）经口耐受（CII）六、免疫清除与重建

免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植新型免疫及生物制剂

药名爱若华(Leflunomide,来氟米特)恩利(Enbrel)(Entanercept)安必丁(Diacerein,双醋瑞因)泰克立姆(Tacrolimus,FK506)成份小分子化合物可溶性TNFa受体IL-1抑制剂真菌代谢产物，大环内酯类结构临床应用类风湿关节炎类风湿关节炎骨关节炎、RA?器官移植、RA、白塞病来氟米特（爱若华）作用机理：通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶抑制嘧啶形成，进而干扰DNA合成。临床应用：

用法：50mg/日，三天后改为10-20mg/日，连续服用。疗效评价：

缓解症状：与柳氮磺吡啶1.5-3g/日或甲氨喋呤7.5-15mg/周的疗效类似（Smolen,Lancet,1999）

减缓骨破坏：优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤（随访一年，

Weirblatt,A&R,1999;Smolen,Lancet,1999)不良反应：与甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶类似，少于环孢菌素A和环磷酰胺。主要有恶心、上腹不适、头晕、皮肤搔痒、脱发、肝酶升高，但很少有肺纤维化。骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷形成，而影响DNA的合成。临床应用：SLE、狼疮性肾炎、IgA肾病、器官移植用法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。骁悉（1-1.5g/d）+甲强龙（1g/d×）>CTX（0.75-1g/m2）+甲强龙骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。

羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的应用1.临床应用:国外-30年;国内2年。2.疗效:有效率53-78%;适合联合用药。

轻者:

HCQ+MTX,HCQ+SSZ

重者:HCQ+MTX+SSZ

3.用法:200mg,2次/日,维持量:200-400mg/日。4.不良反应:上腹不适,头晕,GPT升高,血象,

视网膜病变。

*1207例，剂量<6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生。

*可能减低MTX对肝脏的影响。JRheumatology1997;24:1896-902免疫净化误区(<1980s):

*免疫清除滥用(适应症及方法)。

*忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解,但不能控制RA的发展。

1、免疫清除

(1)血浆置换:部分血浆清除。

(2)双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬细胞,单核细胞，或单个核细胞。

*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。2、免疫重建—干细胞移植免疫吸附/细胞清除对顽固性RA治疗作用的评价1.

疗效：免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有明显疗效，副作用少。2.

适应症：严格选择适应症(正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性,非晚期患者,无重要脏器受累等)。3.

方法：1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.

联合治疗：联合DMARDS治疗,或CTX小冲击，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.2000干细胞移植治疗RA效果评价CenterNo.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha