抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药授课提纲一、胆碱酯酶二、易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明、毒扁豆碱三、难逆性抗胆碱酯酶药—四、胆碱酯酶复活药—氯解磷定、碘解磷定AchAchM受体N受体M样作用N样作用AchE

胆碱＋乙酸抗胆碱酯酶药抑制图胆碱酯酶的作用激动M、N受体效应一、胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）胆碱酯酶主要存在部位特点乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE)胆碱能神经末梢,突触间隙对Ach特异性高假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase）（血清胆碱酯酶）血浆、肝、肾神经胶质细胞对Ach特异性较低，可水解其它胆碱酯类

Ach+AChE↓Ach—AChE复合物↙↘胆碱乙酰化AChE↙↘

乙酸复活的AChEAChE水解Ach的过程抗胆碱酯酶药

（anticholinesteraseagents）根据对胆碱酯酶抑制程度分：1.易逆性抗胆碱酯酶药2.难逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶发挥作用，也称为间接胆碱受体激动药二、易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）安贝氯铵（ambenoniumchloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecariumbromide）他克林（tacrine）【体内过程】【作用机制】抑制AchE使突触间隙Ach堆积【药理作用】1.眼:缩瞳;降低眼内压;调节痉挛

2.兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌

3.兴奋骨骼肌

4.其它作用腺体分泌增加收缩支气管、输尿管平滑肌心血管系统较复杂兴奋中枢作用【临床应用】1.重症肌无力新斯的明吡斯的明安贝氯铵

2.腹气胀、尿潴留新斯的明

3.青光眼毒扁豆碱地美溴铵

4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒新斯的明依酚氯铵加兰他敏

5.阿尔茨海默病他克林【不良反应】通用名甲硫酸新斯的明注射液曾用名

英文名NEOSTIGMINEMETHYLSULFATEINJECTION拼音名JIALIUSUANXINSIDIMINGZHUZHEYE药品类别抗重症肌无力药性状本品为无色的澄明液体。药理毒理本品通过抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用,此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（Ｎ2受体）。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道平滑肌能促进胃收缩和增加胃酸分泌，并促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动,从而防止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。本品对骨骼肌兴奋作用较强，但对中枢作用较弱。药代动力学本品注射后消除迅速，肌注给药后平均半衰期0.89～1.2小时。在婴儿和儿童中消除半衰期明显较成人为短，但其治疗作用持续时间未必明显缩短。肾功能衰竭病人其半衰期明显延长。本品既可被血浆中胆碱酯酶水解，亦可在肝脏中代谢。用药量的80%可在24小时内经尿排出。其中原形药物占给药量50%，15%以3-羟基苯-3-甲基铵的代谢物排出体外。本品血清蛋白结合率为15%～25%,但进入中枢神经系统的药量很少。适应症抗胆碱酯酶药。用于手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留肌松作用，用于重症肌无力,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。用法用量常用量，皮下或肌内注射一次0.25～1mg，一日1～3次.极量，皮下或肌内注射一次1mg，一日5mg。不良反应本品可致药疹,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等,严重时可出现共济失调、惊厥、昏迷、语言不清、焦虑不安、恐惧甚至心脏停搏。禁忌症（1）对过敏体质者禁用。（2）癫痫、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻或泌尿道梗阻及哮喘病人忌用。（3）心律失常、窦性心动过缓、血压下降、迷走神经张力升高禁用。注意事项（1）过量,常规给予阿托品对抗之。（2）甲状腺功能亢进症和帕金森症等慎用。孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确。儿童用药

老年患者用药

药物相互作用（1）本品不宜与去极化型肌松药合用。（2）某些能干扰肌肉传递的药物如奎尼丁,能使本品作用减弱,不宜合用.药物过量过量时可导致胆碱能危象,甚至心脏停搏。贮藏遮光,密闭保存。包装（1）1ml：0.5mg（2）1ml：1mg有效期

新斯的明（neostigmine）【体内过程】

季铵基团，极性大;口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障，无明显中枢作用；不易透过进入前房，对眼的作用弱【作用机制】①抑制AchE，Ach在体内适量堆积；②直接兴奋Nm(N2)受体;③促进运动神经末梢释放Ach

特点:对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强;对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱新斯的明（neostigmine）【药理作用】1.兴奋骨骼肌

2.兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌3.其它作用心脏抑制眼:缩瞳;降低眼内压;调节痉挛腺体分泌增加【临床应用】1.重症肌无力2.减轻由手术或其他原因导致胃肠道蠕动不足，所引起的腹气胀及尿潴留3.其它阵发性室上性心动过速4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性作用重症肌无力（mysastheniagravis,MG）是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病，乙酰胆碱受体(AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体,产生Ach受体抗体与Ach受体结合，使神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力,支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下，不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力,表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。本病的病因是全身性的，但影响的肌肉因有所侧重就会出现不同的临床表现。新斯的明（neostigmine）【不良反应】

过量↗M样症状—

恶心、呕吐、腹痛、腹泻↘N样症状—

肌肉颤动，肌无力加重【禁忌症】

机械性肠梗阻尿路梗阻支气管哮喘特点：①作用同新斯的明，但较弱，持续时间较长②主要用于重症肌无力吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）

依色林（eserine）①叔胺类化合物②全身给药抑制AchE，体内Ach堆积，产生M样作用、N样作用、中枢作用,选择性低，不良反应多，毒性大，很少应用③对眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛④主要应用：局部滴眼治疗青光眼双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，两只眼的瞳孔会有何变化？A.左缩小右缩小B.左缩小右不变C.左不变右缩小D.左不变右不变E.以上都不是毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制直接作用,(+)瞳孔括约肌M受体间接作用，(-)AchE，使Ach堆积药理作用降低眼内压降低眼内压临床用途青光眼青光眼不良反应调节痉挛调节痉挛起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强浓度1~2%0.05%性质稳定不稳定，易分解，避光保存依酚氯铵（edrophoniumchloride）诊断重症肌无力安贝氯铵（ambenoniumchloride）重症肌无力地美溴铵（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中枢AChE活性，主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）三、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类

（organophosphoruscompounds）几无临床应用价值农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫、敌敌畏，内吸磷，对硫磷有些作战争毒气：沙林(sarin)

，梭曼(soman)，塔崩(tabun)少数治疗青光眼：乙硫磷，异氟磷有机磷酸酯类+AChE→磷酰化胆碱酯酶

（活性）（难水解，灭活）↓

Ach↑↑(+)(+)(+)M受体N受体

中枢↓↓↓

M样症状N样症状中枢症状【中毒机制】轻度中毒：M样症状中度中毒：M样症状+N样症状重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状【急性中毒临床表现】【中毒临床表现】1.M样作用症状眼：瞳孔缩小腺体：分泌增加—流延，出汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩→呼吸困难，肺水肿消化系统：胃肠道平滑肌收缩→恶心，呕吐，腹痛，腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩→小便失禁心血管系统：心率减慢，血压下降2.N样作用症状

Nn受体(+)Nm受体(+)↙↘↓

眼，腺体，心血管骨骼肌收缩胃肠道，膀胱心率增加↓同M样作用血压增高肌束颤动3.中枢症状Ach↑↑→兴奋M1受体→兴奋→兴奋M2受体→抑制＞先兴奋后抑制→兴奋N受体→兴奋↙↘呼吸中枢抑制循环中枢抑制【中毒防治】1.预防2.急性中毒的治疗①迅速清除毒物以免继续吸收②对症治疗③尽快使用解毒药物

M受体阻断药：阿托品胆碱酯酶复活药：碘解磷定氯解磷定M受体阻断药阿托品【作用特点】①阻断M受体，消除M样症状②阻断Nn

(N1)受体，拮抗神经节兴奋③拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制

【缺点】①不能阻断Nm

(N2)受体，对肌束颤动无效②对中毒晚期呼吸肌麻痹无效③不能复活AChE四、胆碱酯酶复活