第六期帕金森新进展幻灯片

第六期帕金森新进展幻灯片唑吡坦增加帕金森病风险基于台湾人群的研究YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究背景YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.为调查睡眠障碍患者使用唑吡坦后发生PD的风险，学者利用台湾地区医疗健康保险登记系统进行了国际上首次利用大数据证明失眠药物与PD发病相关的研究作为一种优秀的治疗失眠症药物，唑吡坦被广泛应用于睡眠障碍的治疗，效果良好，不良反应发生率低，还可以改善PD并发的失眠和运动障碍

研究设计YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.纳入2002-2009年59548名使用过唑吡坦的睡眠障碍患者和42171名未使用过唑吡坦患者对每名患者跟踪随访5年，并确认那些随后被诊断为PD的患者在校正相关混杂因素后，使用Cox比例风险模型比较试验组和对照组患PD的风险使用唑吡坦使用唑吡坦38.9%61.1%使用唑吡坦未使用唑吡坦37.1%62.9%基线特征YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.纳入101719例睡眠障碍患者，使用过唑吡坦（n=59548）未使用过唑吡坦（n=42171）与未使用过唑吡坦的患者比较，使用过唑吡坦的患者年龄更大更多居住在台湾北部拥有更多的合并症更常使用催眠药社会经济状况（SES）更低研究组与对照组的基线特征（n=101719）研究结果使用唑吡坦治疗的患者PD的累积发病率较高YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.5年随访期间，使用唑吡坦治疗的患者较对照组相比，PD的累积发病率较高使用唑吡坦治疗的患者cDDD为28-90mg、91-365mg和超过365mg的5年随访后的PD发病率分别为0.8%、1.3%和1.7%随访期间使用唑吡坦的睡眠障碍患者cDDDs与PD累积发病率2002-2009年使用唑吡坦睡眠障碍患者的PD发病率研究结果使用唑吡坦增加罹患PD的风险YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.使用唑吡坦治疗的患者累计限定日剂量（cDDD）为28-90mg、91-365mg和超过365mg的调整后风险比为、和2002-2009年睡眠障碍患者发生PD的校正相关因素后的风险比YangYW,HsiehTF,YuCH,etal.JPsychiatrRes,2014,58:84-88.研究结论在睡眠障碍患者中，唑吡坦的使用增加了5年随访后的帕金森病风险帕金森病的药理学治疗ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究背景现有治疗帕金森病药物的作用机制ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.MAO-BI研究设计ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.检索PubMed和Cochrane中1985-2014年以英语发表的人体研究荟萃分析各项RCT已发表的帕金森病治疗指南入选研究研究结果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.震颤为唯一或突出症状的PD患者选择MAO-BIMAO-BI可减少PD患者症状波动以震颤为主的PD治疗流程震颤伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害参见图3参见图4开始治疗抗胆碱能药物12，a或β阻滞剂12,14-17开始治疗多巴胺激动剂12,22,23开始治疗左旋多巴12,22,23是监测b获益？无获益或为次佳获益c良好但有运动波动多用或改用多巴胺激动剂加用或改用左旋多巴、抗胆碱能药物或β阻滞剂加用多巴胺激动剂或COMT或MOBI加用或换用左旋多巴加用或改用多巴胺激动剂、抗胆碱能药物（如果年龄<60岁）或β阻滞剂如果震颤控制很好，停用抗胆碱能药物或β阻滞剂加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤帕金森病患者最大失能来源的识别年龄≥60岁年龄<60岁无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c是监测b获益？无获益或为次佳获益c获益？是是获益？无获益或为次佳获益c如果震颤控制很好，停用抗胆碱能药物或β阻滞剂加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤加用氯氮平12,18，考虑采用手术治疗难治性震颤研究结果运动迟缓（强直少动）初始治疗应选MAO-BIConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治疗应选择MAO-BI。如果PD出现进展，应加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂MAO-BI减少重症PD患者的症状波动以运动迟缓为主的PD治疗流程帕金森病患者最大失能来源的识别伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI10年龄<60岁年龄≥60岁开始治疗多巴胺激动剂10,12,23开始治疗左旋多巴12,22,23震颤参见图2参见图4是监测b获益？无获益或为次佳获益c是获益？监测b加用或改用左旋多巴无获益或为次佳获益c重新评估诊断无获益或为次佳获益c加用多巴胺激动剂或COMTI或MOABI对于难治性运动波动，考虑使用深部脑刺激研究结果ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.早期PD患者，初始治疗应选择MAO-BI。如果PD出现进展，应加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂MAO-BI可减少重症PD患者的症状波动以姿势步态异常为主的PD治疗流程姿势步态异常初始治疗应选择MAO-BI加用多巴胺激动剂或COMTI或MOABI对于难治性运动波动，考虑使用深部脑刺激加用金刚烷胺或一种胆碱酯酶抑制剂帕金森病患者最大失能来源的识别伴有迟钝和灵活性受损的动作徐缓姿势不稳和（或）步态损害轻度相当严重（生活质量受损）开始治疗MAOBI10或金光烷胺12,19,20年龄<60岁年龄≥60岁开始治疗多巴胺激动剂10,12,23开始治疗左旋多巴12,22,23震颤参见图2参见图4是监测b获益？无获益或为次佳获益c是获益？监测b加用或改用左旋多巴无获益或为次佳获益c无获益或为次佳获益c获益？是监测b良好但有运动波动ConnollyBS,LangAE.JAMA,2014,311(16):1670-1683.研究结论推荐PD患者全程使用MAO-BI症状轻微、震颤为唯一或突出症状（年龄小于60岁）的PD患者应先选择MAO-BI，避免左旋多巴相关的运动并发症帕金森病初始治疗如何选择GoetzCG,PalG.BMJ,2014病理生理学GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD病理生理学机制中的关键环节：lewy小体的形成；氧化应激、线粒体功能障碍；PAELR积聚

、泛素-蛋白酶体功能异常DopamineDopaminetransporterα-synucleinO-glycosylationα-Sp22ParkinDopamineoxidationNucleusMutationsUCHL1UbiquitinEndoplasmicreticulumUbCH7orUbCHa-synucleinDJ-1PINK1PAELREndoplasmicreticulumstressPAELRCyclinEOtherparkinsubstrateSynaptotagminMisfoldeda-synucleinOxidativestressMitochondriaMitochondrialdysfunctionAccumulationofPAELRUbiquitin-proteasomesystemLewybodiesToxicityNeuronaldeathParkinsubstratesdegradationproducts神经保护性药物治疗谷胱甘肽：氧化应激的增加可能会导致多巴胺能神经元死亡，因此谷胱甘肽作为抗氧化剂用于PD的研究尼古丁：吸烟者PD发生率较低，研究显示尼古丁或可改变钙相关信号通路以及免疫应答系统，从而减少或阻止神经元损伤吡格列酮：可减少小胶质细胞激活以及氧化应激，恢复线粒体功能粒细胞集落刺激因子：可能作用机制为抗凋亡、减少炎症反应以及诱导神经发生GM608：内源性人体细胞阶段出现的神经调节和信号相关肽目前在研究的神经保护性药物GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD的症状性治疗：轻度疗效药物优势劣势MAO-BI在开始多巴胺能药物治疗前使用司来吉兰可轻度获益常在治疗开始1周后出现获益可改善PD的症状并延迟左旋多巴的达几个月伴认知功能损害的老年患者，以MAO-BI为佳当考虑到价格因素时，司来吉兰可能优于雷沙吉兰与抗抑郁药合用，理论上可能导致血清素综合征发生风险增加高剂量MAO-BI可能同时出现抑制MAO-A金刚烷胺作为PD单药治疗“可能有效”、“临床中可能有用”可导致夜间失眠或减少白天困倦肾功能受损的患者在使用时需特别监测浓度过高可导致肌阵挛、激越、精神症状或幻觉等其他不良反应：下肢水肿、网状青斑、充血性心衰和体位性低血压，老年患者需特别注意抗胆碱能药物可调节纹状体多巴胺能和乙酰胆碱能活性间的平衡出现自主神经反应和认知功能损害伴有痴呆的患者禁用突然撤药可导致反跳现象、帕金森综合征和激越症状加重其他不良反应：心动过速、便秘、尿潴留以及视力模糊等GoetzCG,PalG.BMJ,2014中等疗效：多巴胺受体激动剂GoetzCG,PalG.BMJ,2014MDS推荐非麦角类多巴胺受体激动剂治疗PD“有效”、“临床有用”不良反应常见不良反应：疲劳、恶心、便秘、下肢水肿严重不良反应：冲动控制障碍、睡眠发作可导致日间嗜睡，患者在开车、吃饭或走路时可发生睡眠猝倒发作其他不良反应：视幻觉，认知功能损害或老龄可增加幻觉发生风险选择中等疗效药物的实际考虑各种非麦角类多巴胺受体激动剂不同点在于其治疗时间窗缓释剂型与即释剂型剂量类似，从依从性考虑，可能临床医生和患者更倾向于选择缓释剂型多巴胺受体激动剂的选择通常取决于患者的倾向性、医生的用药经验以及报销情况强效：左旋多巴GoetzCG,PalG.BMJ,2014MDS推荐左旋多巴治疗PD“有效”且“临床有用”不良反应主要不良反应：恶心、呕吐以及低血压等也可能出现幻觉，但不如多巴胺受体激动剂出现的频繁其他不良反应：水肿、静坐不能、眩晕和异动症等为延缓异动症的发生，可首先考虑选择其他药物选择强效药物的实际考虑早期PD患者使用控释剂型，症状改善不明显，且疗效难以持续伴夜间活动不能的患者，可选择左旋多巴控释剂型，其较长的作用时间可为整晚提供持续疗效目前临床对何时开始左旋多巴治疗仍有争议，主要是其诱导的异动症发生率增加GoetzCG,PalG.BMJ,2014PD症状性治疗：非运动症状“有效”或“临床有用”普拉克索和文拉法辛“可能有效”或“可能临床有用”三环类抗抑郁药可考虑治疗疲劳的药物哌甲酯和莫达菲尼针对其他非运动症状的治疗药物的效果均不显著目前正在研究的药物培高利特、卡比多巴-左旋多巴、艾斯佐吡克隆、褪黑激素抑郁疲劳睡眠障碍其他非运动症状结论及展望GoetzCG,PalG.BMJ,2014初始治疗的选择至关重要，应考虑到药物的潜在疗效、患者的目标、合并症以及药物所引起的短期效应和长期效应治疗策略需要根据患者残障程度和治疗目标权衡利弊。随着患者疾病的进展，需要补充其他药物治疗临床医生应在疾病早期进行干预，同时给予症状性治疗和神经保护治疗MAO-B抑制剂和多巴胺受体激动剂对PD神经保护效应KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究背景乳酸脱氢酶（LDH）正常情况下存在于细胞质中，一旦细胞膜受损，LDH即被释放到细胞外，因此，通过检测脑组织中LDH的活性，可判断细胞受损的程度酪氨酸羟化酶（TH）是脑内最重要的一条DA递质通路，即黑质-纹状体通路的起始步骤，在DA生物合成的调节中发挥重要作用，是催化去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺类活性物质生物合成的限速酶，TH阳性神经元可产生多巴胺KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究设计KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.对照组PD患者组司来吉兰治疗组DA能神经元+50μl健康人脑脊液(CSF)DA能神经元+50μl的PD患者CSF在培养的细胞中，分别加入、和0.5μM的司来吉兰吡贝地尔治疗组在培养的细胞中，分别加入、1和10μM的吡贝地尔LDH试剂盒

测定LDH活性免疫组化法检测TH阳性细胞（即DA能神经元）蛋白印迹法检测TH蛋白水平LDH活性司来吉兰剂量依赖性降低LDH流出量KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.与模型组比较，**********司来吉兰呈现剂量依赖性神经保护效应加入对照组CSF及各浓度司来吉兰后，培养上清液中LDH流出量均无明显变化，表明各浓度司来吉兰不影响细胞生长当加入0.25μM司来吉兰时，LDH流出量与不加司来吉兰组相比减少约31%，而加入司来吉兰浓度为0.5μM时，LDH流出量减少约62%，表明司来吉兰有明显的剂量依赖性保护作用吡贝地尔呈现剂量依赖性神经保护效应加入1μM吡贝地尔时，LDH流出量与不加吡贝地尔组相比减少约27%，而加入10μM吡贝地尔时，LDH流出量减少约60%，表明吡贝地尔的神经保护作用不如司来吉兰PD患者CSF对DA能神经元有毒性损伤作用在体外培养的DA能神经元中加入PD患者CSF后，培养上清液中LDH流出量较对照组明显增加免疫组化染色KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.0.125µM司来吉兰0.25µM司来吉兰0.5µM司来吉兰0.1µM吡贝地尔1µM吡贝地尔10µM吡贝地尔加入PD患者CSF后，DA神经元阳性率随着司来吉兰和吡贝地尔浓度的增加而逐渐增加免疫组化司来吉兰神经保护效应强于吡贝地尔KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.与模型组比较，********与模型组比较，****司来吉兰神经保护效应更强加入对照组CSF及各浓度司来吉兰均不影响TH阳性细胞率，均在90%左右，表明司来吉兰不影响DA能神经元的生长加入0.25μM的司来吉兰后，TH阳性细胞率较不加司来吉兰组上升了44%，加入0.5μM的司来吉兰后较不加司来吉兰组上升了102%，表明司来吉兰有明显的剂量依赖性的保护作用吡贝地尔呈现剂量依赖性神经保护效应加入1μM的吡贝地尔后，TH阳性细胞率较不加吡贝地尔组上升了40%，加入10μM的吡贝地尔后较不加吡贝地尔组上升了96%，表明吡贝地尔有的神经保护作用不如司来吉兰PD患者CSF对DA能神经元有毒性损伤作用在体外培养的DA能神经元中加入PD患者CSF后，TH阳性细胞率较对照组明显减少蛋白表达司来吉兰剂量依赖性增加TH的蛋白浓度KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.在体外培养的DA能神经元中加入PD患者CSF后，TH蛋白的表达水平明显下降，表明PD患者CSF对DA能神经元有毒性损伤作用加入和0.5µM的司来吉兰后比不加司来吉兰组均有明显上升，表明司来吉兰有明显的剂量依赖性的保护作用加入1和10µM的吡贝地尔后比不加吡贝地尔组均有明显上升******与模型组比较，，**与模型组比较，，**KongP,ZhangB,LeiP,etal.IntJClinExpMed,2015,8(1):431-439.研究结论司来吉兰和吡贝地尔均不影响多巴胺神经元的正常生长，对PDWistar大鼠的神经保护效应呈现剂量依赖关系。与吡贝地尔相比，司来吉兰显示出更强的神经保护效应单胺氧化酶B型抑制剂治疗帕金森病的临床疗效DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]研究设计DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]收集1996-2011年181例服用MAO-BI和121例从未服用MAO-BI的原发性PD患者资料评估痴呆、异动症、跌倒、FOG和幻觉等5项疗效指标采用多因素Logistic回归分析计算OR，评估MAO-BI的疗效研究结果服用MAO-BI与降低异动症的风险显著相关单因素回归分析显示，与从未服用MAO-BI的患者比较，服用MAO-BI与降低异动症的粗比值比（OR）有显著统计学意义的关联（OR，95％CI，）。其他疗效变量未见有显著统计学意义的关联DashtipourK,ChenJJ,KaniC,etal.Pharmacotherapy,2015Jul3.doi:10.1002/phar.1611.[Epubaheadofprint]疗效粗OR值（95%CI）P值痴呆0.662（0.393-1.114）0.120异动症0.504（0.306-0.828）0.007跌倒0.