天然药化第一章

个人情况简介姓名:谢扬工作部门：药学院天然药物化学学科职称/荣誉:教授，硕士导师/南粤优秀教师研究方向:天然产物的药物开发电话:61648593(办)e-mail:yxie201203@126.com

天然药物化学(NaturalMedicinalChemistryorPhytochemistry)

课程简介1.计划学时:88学时（86学时+2学时考试）(理论:54学时;实验:32学时-----8个)2.使用教材:吴立军主编卫生部规划教材《天然药物化学》(第6版)人民卫生出版社3.主讲教师:谢扬/何坚4.实验场地:实验教学楼5楼西侧

5.主要参考书目①《天然药物化学习题集》吴立军主编人民卫生出版社（2005年）②《天然药物化学》(辅导教材)吴立军主编科学技术文献出版社（2006年）③《天然药物化学》宋晓凯主编（2004年）化学工业出版社④《植物化学成分》陈业高主编（2004年）化学工业出版社.⑤《中药化学》肖崇厚主编（2002年）上海科学技术出版社⑥《波谱分析教程》邓芹英等主编（2003年）科学出版社⑦《药用植物学》徐世义主编（2004年）化学工业出版社第一节绪论一﹑天然药物化学的基本含义：

运用现代科学理论、方法与技术研究天然药物中化学成分、寻找药效成分的一门学科。二、天然药物化学的研究内容：包括各类天然药物化学成分的结构特征、理化性质、提取分离和纯化方法、主要类型化学成分结构鉴定、生源途径及生物活性等。三﹑天然药物的来源1、植物（主要来源，种类繁多）2、动物3、矿物质4、微生物及其代谢产物

5、海洋生物与生物技术产物

※※※天然药物的化学成分：主要指生物活性成分或药效成分（一）植物药:别名中草药（含中药与草药）人参大枣灵芝1、中药:中医理论指导下的用药，以药用植物(12,000多种）为主，已达8,000多种。当归黄芪※乌鸡白凤丸（补气养血）

※桂枝茯苓丸（活血、化瘀）2、草药：我国局部地区、某些人群或民间习用，是加工炮制欠规范的中药。3、民族用药：包括藏药、傣药、壮药、苗药、蒙药、维药及朝药等（达3000多种）。（1）藏药：常用植物药有300余种、动物药59种、矿物药80余种。

☆藏药材高活性、高含量、低污染、药力充沛.☆内地人很少服用藏药，对藏药材没有耐药性，服用效果相当显著。例如：藏域红景天胶囊（具有抗高原反应，提高人体免疫力，增强血液循环等功能）

◆我国傣族药物有1200多种。◆傣药中植物药举例：麻景（油瓜）、麻芒（芒果）、牙勇（马唐）、哥丹（糖粽）等。（2）傣药：我国古老的传统医药之一（二）动物药：来源于动物的药(800多种)1、牛黄:黄牛或水牛的胆囊结石（清热解毒）.2、熊胆:熊科动物黑熊或棕熊的胆囊（清热解毒）3、蟾酥:蟾蜍(俗称“癞蛤蟆”)表皮腺体和耳后腺的分泌物，有毒，干后入药。解毒镇痛4、阿胶:马科动物驴皮去毛后熬制而成的胶。（补血滋阴）5、鹿茸：雄鹿的嫩角（没长成硬骨，带茸毛、含血液）.滋补强壮剂(三）矿物药：来源于矿物质的药物1、石膏:CaSO4.2H2O（清热泻火）2、芒硝:Na2SO4·10H2O(泻热通便)3、炉甘石:ZnCO3+ZnO(含量大于40%),

（解毒、收湿与止痒）4、朱砂:HgS(安神解毒)5、磁石:Fe3O4（药用名亦作慈石）

(平肝潜阳、降逆止血)6、雄黄:As4S4,又称石黄、黄金石、鸡冠石

(祛风解毒)

（四）海洋药物1、概念：以海洋生物或海产非生命物质为原料制成的药物,或以海洋生物活性分子为模板通过人工合成的药物.2、《药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙等10余个品种。（1）海藻：生长在海中的藻类，是隐花植物。具有解热、治疗咳嗽等功效。（2）瓦楞子：为魁蚶、泥蚶及毛蚶的贝壳，可用于胃痛治疗等。（3）昆布：为海带科植物海带的叶状体或翅藻科植物，可降血压、降血脂等。（4）海马:海马属动物的总称，属于硬骨鱼。

（头部像马，尾巴像猴，眼睛像变色龙）（强身壮体，补肾壮阳）。（5）珍珠：一种古老的有机宝石，产于珍珠贝类和珠母贝类软体动物体内。（护肤佳品，治疗小儿中风等）四、天然药物中化学成分的分类1、有效成分:是指天然药物中那些对于某种疾病具有明确治疗作用的单体化合物。（1）有效成分具有下列属性：A、有确定的分子组成（分子式）与结构；B、具有一定的理化常数（如mp、旋光等）；C、具有一定的生理活性。（2）一种天然药物往往含有分子结构、理化性质不尽相同的多种化学成分。※麻黄草：含左旋麻黄素等多种生物碱、挥发油、淀粉、纤维素、叶绿素、树脂等化学成分。※甘草根茎含有甘草酸、多种皂苷、纤维素、淀粉、黄酮类以及草酸钙等成分。2.无效成分：指与有效成分共存的其他成分，它们通常不具有药效作用或其他毒副作用。※生物活性成分：是指针对某种生物活性评价方法具有活性的单一成分。※毒副作用成分：是指有些天然药物中，与有效成分共存的能够产生不良反应的某些成分。★★有效部位：是指天然药物中具有治疗作用的一类或数类化学成分的总称（它们可以是诸如总黄酮或总生物碱等某一大类成分，也可以是经过提取分离得到的某个极性部位）。◆◆中药中的生物活性成分：既包括有效成分、也包含与治疗目的无关但能够影响机体功能的无效成分及毒副作用成分。※※※举例※※※例1鸦片:为麻醉性镇痛药，是从罂粟中提取出来的总生物碱（含量约25%，种类超过40种），是一有效部位。例2吗啡:鸦片中最主要的生物碱(含量4-21%)，具良好镇痛作用，为单体化合物，即有效成分，其成瘾性极高。

元胡长春花(延胡索甲素/延胡索乙素等)（长春新碱）3、中药的临床治疗作用完全是由其所含的有效化学成分所决定的。※如若一种中药含多种具有治疗作用的有效成分，则该中药可用于多种临床用途。4、有效成分和无效成分的划分是相对的。（1）因为关于“有效”的概念是针对特定疾病的治疗作用而言的。例如:氨基酸在中药成分中通常被认为是无效的，却是鹧鸪菜具有驱虫作用的有效成分。

※天花粉—引产作用（蛋白质）※猪苓—抗肿瘤作用（多糖）（2）同类成分对于不同中药而言，情况可能完全不同。例如，鞣质在中药中一般被认为是无效成分。※在中药注射剂中鞣质因能聚合产生沉淀将使患者疼痛难忍则属于毒副成分。※如果是存在于地榆、五倍子等中药中的鞣质，因其具有收敛、止血和抗菌消炎作用，就变成有效成分了。五、天然药物化学的发展史（一）国际发展史

1、生物碱的研究是天然药物化学发展的开端（1）舍勒(K.W.Sheller，瑞典)：利用酸碱化学反应从多种植物中分离出有机酸，促成植物化学与天然有机化学的形成。1769年酒石→酒石酸；1775年安息香（树脂）→苯甲酸；1778年酸乳→乳酸；1785年苹果→苹果酸。（2）德罗逊（Derosen，德国药师）与斯托勒(Sertürner，德国药师)1804年—吗啡（从鸦片浸出液中分离出的强镇痛成分，被认为是天然药物化学的开端）1818年—士的宁碱；1820年—咖啡因1820年—喹宁；1828年—尼古丁1831年—阿托品；1833年—乌头碱

2、合成药物的工业化生产制约了天然药物化学的研究（1）1930年代磺胺米可定（抗菌素）问世（2）1940年代盘尼西林开始使用（3）1950年代合成化学药物的黄金时代3、合成药害震惊全球(1960年代)，新药上市数量急剧下降。◆“反应停”－别名沙立度胺或肽胺哌啶酮，引起数以万计的短肢畸胎儿(“海豹儿”)。4、大规模寻找天然活性物质，促使天然药物化学迅速发展。（S）-肽胺哌啶酮（具强烈的致畸作用）（R）-肽胺哌啶酮（具良好的镇静与止吐作用）※当年的“反应停”是肽胺哌啶酮的外消旋体（1）1952年，从印度萝芙木中发现利血平，并将其开发成为具有较高疗效的镇静、降压药。1954年阐明利血平的结构，1956年实现全合成，标志着现代天然药物化学研究和兴盛的开始。（2）1958-1961年，美国从长春花中先后分离出长春碱和长春新碱，随后以抗肿瘤药上市。（3）1966-1969年，从喜树中发现具有抗肿瘤活性的喜树碱与10-羟基喜树碱，以10-羟基喜树碱为原料半合成了伊立替康和托泊替康，分别于1985年和1989年作为新药上市。（4）1972年，从卵叶美登木果实中发现含量仅千万分之二的微量美登木碱，其抗癌活性强、毒性低（曾经轰动世界）。（5）20世纪最令人瞩目的抗癌药紫杉醇于1969年从短叶红豆杉树皮中分离得到，1971年确定结构，1992年FDA批准其用于治疗对常规化疗无效的卵巢癌与乳腺癌。1、古代（医药化学源于中国）（1）明代（1575年）五倍子→没食子酸（2）清代（1711年）樟树→樟脑(升华法)2、近代:天然药物化学始于1920年代（1）赵承嘏—我国天然药物化学研究先驱者（二）国内发展史※先后对延胡索、防己、贝母等30多种中草药进行研究，分离出多种生物碱，开发出我国第一个镇静药延胡索乙素（四氢巴马汀）并沿用至今。（2）陈克恢于1923年从麻黄中分离出麻黄碱纯品，并于1923-1930年证实其具有平喘作用。※麻黄碱作为第一个治疗哮喘病的药物不仅首开一大类β-阻滞剂药物的先河，而且奠定了我国天然麻黄碱制药工业的基础。（20世纪国际药理学一代宗师）3、现代（1950-1980年代）：全国兴起大规模“中草药运动”与延续至今的“中药现代化”进程，使我国天然药物化学研究领域空前繁荣。（1）代表性人物：汪猷、黄鸣龙、高怡生、许植方、黄量、梁晓天等（50年代海归学者）。（2）突出成绩：先后研制出青蒿素、山莨菪碱、樟柳碱、联苯双酯等天然创新药物。4、80年代后，我国天然药物化学研究进入蓬勃发展时期，研究力量与水平与国外基本相当。例如，1982年刘嘉森等从千层塔分出石杉碱甲，随后被批准临床用于治疗重镇肌无力。1990年代，石杉碱甲被成功开发用于治疗早老性痴呆症。※1980年代后，我国创新药物的数量较70-80年代相对要少。（1）中国科学院上海药物研究所（2）中国科学院昆明植物研究所（3）中国医学科学院药物研究所（4）中国医学科学院药用植物研究所（5）全国高校医药院校（6）全国综合性大学药学院等5、我国著名天然药物研究开发机构6、新中国成立后我国在天然药物研究方面的重要成绩总结（1）利用我国丰富的药用资源成功开发生产出麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、小檗碱、粉防己碱、加兰他敏、山道年等天然化学药物。（2）通过仿制逐步减少了对地高辛、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东莨菪碱、长春碱与长春新碱等药品的进口依赖，实现了自给自足。（3）通过对民间草药的研究，开发出罗通定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、鹤草酚、羟基喜树碱等。（4）利用传统中草药研制出青蒿素、三尖杉酯碱、山莨菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、石杉碱甲、川芎嗪等。（5）对于合成激素的原料药-薯蓣皂苷，不仅实现了自给，而且大量出口。（三）天然药物化学研究的发展趋势1、研究速度大大加快（1）吗啡:1804年被提取分离；1925年分子结构才被确定；1952年完成全合成，共150年。（2）利血平:从发现、确定结构到全合成总共4年（1952～1956年）吗啡利血平2、研究成果丰富例如：生物碱的研究进展1900年之前：共分离出生物碱100个；1952年以前：发现生物碱共950种；1952～1962年：发现1100种生物碱；1960～1980年代：分离出26900种生物碱。迄今，共找到130，000多种生物碱，每年发现1500多个新结构生物碱。3、研究工作进入微量与超微量水平例1从50万只蚕蛾中分离纯化出12mg单体化合物蚕蛾醇（雌性信息素）.例2从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素(1954).R=Hα-蜕皮激素R=OHβ-蜕皮激素4、结构鉴定水平空前提高例1：相对分子质量在1000以下者，只需NMR即可决定其结构。例2：每边边长不少于0.1mm的单晶，仅用X-射线单晶衍射技术即可在几天之内确定整个分子的化学结构（包括立体结构）。例3沙海葵毒素，是从腔肠动物中分离出来的一种非蛋白毒素，是已知非蛋白毒素中毒性最强烈的毒素之一。其平均分子量达2680，分子式为C129H223N3O54，是一庞大分子，含64个C*原子。

※1974年从60kg原料中才分离出几毫克沙海葵毒素的单体化合物；※1981年发表平面结构，不到10年（p5)

5、天然化合物的全合成研究蓬勃发展（1）天然化合物全合成是天然药物化学与有机合成化学的交叉研究领域。（2）天然化合物全合成的早期研究目的主要是为了结构确证。（3）解决具有潜在应用价值的微量活性天然化合物的来源是当今天然化合物全合成研究的主要目的与动力。例如：植物抗癌药物紫杉醇的全合成.★★生物合成★★2、生物合成是在天然产物化学研究的基础上发展起来的一门边缘学科。1、天然药物所含化学成分多种多样，这些成分都是生物体内通过生物合成得到的，反应机制涉及脱羧、氧化、还原、烃基化、糖基化等等一系列反应。3、生物合成的主要研究内容包括代谢产物前体、中间体和终产物在生物体中的形成过程、机制和规律以及与代谢产物相关的生物大分子（如酶与基因等）的结构、功能与作用，并利用生物方法进行有机化合物的合成等。第二节生物合成一、一次代谢与二次代谢1、一次代谢过程:对于维持植物机体生命活动不可缺少，几乎存在于所有绿色植物中(p7)。

绿色植物→光合作用→将CO2与H2O合成为糖类→五碳糖磷酸途径及糖分解途径→代谢出ATP、辅酶Ⅰ（NADPH）、核糖、丙酮酸等。

※核糖:合成核酸的重要原料

※丙酮酸:经氧化、脱羧后形成乙酰辅酶A(CoA)※磷酸烯醇式丙酮酸与赤藓糖:合成莽草酸

一次代谢过程所形成的糖、蛋白质、脂质、核酸等产物被称为一次代谢产物。2、二次代谢过程①一次代谢产物在特定的条件下，或作为原料或作为前体，又进一步经历不同的代谢过程，生成生物碱、萜类等化合物的过程。②二次代谢过程并非在所有的植物中都能发生，对维持植物生命活动的作用不重要。③植物中的二次代谢产物，其化学结构富于变化，不少物质具有明显的生物活性，是天然药物化学的主要研究对象。二、生物合成假说的提出1、二次代谢产物众多，必须分类研究。2、凡结构相似的成分可能意味着在生物体内的生物合成途径上是同一起源。罂粟碱小檗碱木兰碱多巴※萜类化合物中常能看到不断重复出现的C5单元骨架。例如，薄荷醇分子结构中有2个C5单元、齐墩果酸分子结构中有6个C5单位、β-胡萝卜素有8个C5单元骨架等。结论：三者具有某种共同的生物合成途径，即所谓的异戊二烯法则。三、生物合成的基本结构单元(p9)（1）C1单元：最简单结构单位，以甲基形式出现（2）C2单元：多由乙酰辅酶A提供（3）C5单元：异戊二烯结构单元（4）C6-C3单元：苯丙素结构单元（5）C6-C2N单元:前体是L-苯丙氨酸与L-酪氨酸（6）吲哚-C2N单元：前体是L-色氨酸（7）C4N单元：吡咯烷结构（8）C5N单元：哌啶烷结构。四、天然产物主要生物合成途经

(一)乙酸-丙二酸途径（AA-MA途径）1、天然饱和脂肪酸类（碳原子为偶数）①起始物质：乙酰辅酶A(CH3CO-CoA).②丙二酸单酰辅酶A起实际延伸碳链作用；③碳链延伸作用由缩合及还原两个反应步骤交替实现。

2、聚酮类①起始物质：乙酰辅酶A②两分子乙酰辅酶A通过Claisen酯缩合形成一分子乙酰乙酰辅酶A，即延长一个CH3CO-。③上述反应反复进行得多聚-β-酮酯。

④按分子结构中乙酸单位的数目，分别得到聚戊酮类、聚己酮类等。3、酚类及芳聚酮类（P11）①起始物质：乙酰辅酶A②乙酰辅酶A与3分子丙二酰辅酶A通过Claisen酯缩合反应形成多聚-β-酮酯

③逐次经历分子内的羟醛缩合或Claisen缩合反应、脱水反应与烯醇化水解反应，最终生成具有芳香环的多酚类或芳酮类。(二)甲戊二羟酸途径（MVA途径）1、萜类、甾类化合物均由MVA途径生成。2、MVA途径说明（P14)：①起始物质：乙酰辅酶A②2分子乙酰辅酶A缩合成乙酰乙酰辅酶A。③与第3分子乙酰辅酶A缩合成甲戊二羟酸单酰辅酶A,再经辅酶Ⅰ还原即得甲戊二羟酸(MVA)。甲戊二羟酸（MVA)焦磷酸烯丙酯（IPP）焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP）④MVA与3分子ATP作用转变为DMAPP（焦磷酸二甲烯丙酯）与IPP（焦磷酸烯丙酯）※IPP与DMAPP是真正有生物活性的异戊二烯单位。※IPP与DAPP按不同比例，以头-尾或尾-尾相接,构成千变万化的单帖、倍半萜及二萜等。※2分子倍半萜聚合再经辅酶Ⅰ还原可转变成三萜与甾类。※三萜与甾类经过氧化、还原、脱羧、环合或重排，即生成各种萜类及甾类化合物。（三）莽草酸途径：用于合成芳香氨基酸类、苯甲酸类及苯乙酸类化合物。①起始物质：莽草酸②莽草酸先与ATP磷酸化为莽草酸-3-磷酸酯，再经PEP（磷酸烯醇式丙酮酸）转化成L-苯丙氨酸和酪氨酸（P16，图1-10）；③苯丙氨酸经PAL（苯丙氨酸脱氨酶）脱去氨后生成桂皮酸（苯丙烯酸，具C