ITP诊治进展郭新红

免疫性血小板减少性紫癜诊治新进展新疆医科大学第一附属医院血液一科郭新红概述Idiopathicthrombocytopenicpurpura（特发性血小板减少性紫癜）,ITPImmunethrombocytopenia(免疫性血小板减少症),ITP获得性、免疫介导性疾病最常见出血性疾病,30%发病率5-10/10万以往自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏血小板抗体介导溶解现在…发病机制进展寡克隆性T淋巴细胞增生部分T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B淋巴细胞产生抗体T细胞针对血小板膜GPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发生寡克隆性B淋巴细胞增生产生抗GPIIb/IIIa抗体产生抗GPIb/I抗体产生抗GPIa/IIa抗体发病机制进展体液免疫异常巨核细胞表面亦表达GP自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟细胞免疫异常ITP患者抗原特异性T细胞免疫失耐受ITP患者抗原特异性T细胞凋亡抵抗细胞毒T细胞直接溶解作用ITP诊断中的焦点问题病史询问至少2次化验血小板计数减少脾脏肿大应充分注意排除其他疾病血涂片检查不可缺少骨髓细胞学检查：建议使用须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。ITP分类原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少(血小板数小于100×109/L)为特征。原发性ITP的诊断仍然是一种排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加，尽管并非总有出血症状。继发性ITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相关性）ITP分期新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者。持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。重症ITP：指有以下几种情况的ITP患者：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。ITP分期难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者脾切除后无效或者复发；需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP。诊断ITP的特殊实验室检查血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见）如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。但该实验不能鉴别原发性ITP与继发性ITP。诊断ITP的特殊实验室检查TPO检测不作为ITP的常规检测对诊断复杂原因引起的血小板减少的诊断可能有所帮助，可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。ITP临床表现-多样性>30%患者没有临床表现发病率:~

3/100,000患病率:~20/100,000121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100TotalAge(years)Meanannualincidence

(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.ITP平均年发病率，按年龄和性别分组

(n

=

1145)Eventsperpatient-year致命0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<40年龄(岁)40–60>60非致命2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<40年龄(岁)40–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.按年预估的出血的ITP患者比例

不同年龄分组治疗原则：使多数患者的血小板计数≥30x109/L；毒副作用最小化；基础：血小板计数是评价出血风险的可靠指标；医疗干预不能改变原发ITP的自然病程；出血和药物的毒副作用对生命质量的影响；治疗决定治疗方案相关因素：

1.出血程度；

2.存在导致出血的其他共患病；3.特异性治疗的并发症；

4.患者的生活方式和活动能力；

5.对副作用的耐受性；

6.干预治疗的潜在出血可能；

7.医疗条件

8.其他疾病治疗药物带来的出血风险初诊成人一线治疗糖皮质激素或联合IVIg---首选；地塞米松的应用：

1.口服大剂量地塞米松1-4周期，40mg,1-4天/周期;2.14天方案，4个周期治疗有效率86%；？优于强的松---需随机对照试验证实；

3.CD20单抗+DEX优于单用DEX；可获得更高的有效率和更长的缓解期有症状出血PLT<20–30x109/L其它因素

年龄/性别

职业/活动度

伴发疾病/治疗

妊娠

其它目标

预防出血

治愈何时开始治疗?哪些患者需要治疗?如何选择治疗方案?

初治的成年ITP患者ITP治疗原则治疗只用于严重症状患者，而非所有患者目的是使血小板水平提高到安全水平，而非达到正常避免过度治疗计数>3万/升即可血小板安全值（欧洲ITP诊疗指南）拔牙/补牙3万小手术5万,大手术8万正常分娩5万,剖腹产8万ITP的疗效判断完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。无效(NR)：治疗后血小板数<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。二线治疗糖皮质激素一个月的治疗无显著疗效或严重毒副作用---应该考虑其他替代治疗；达那唑或与硫唑嘌呤、氨苯砜联合；脾切除术；利妥昔单抗；血小板生成素受体激动剂（TRAs）；二线治疗脾切除术；激素无反应或不能耐受的标准治疗方案。2/3的患者可达长期缓解；年长患者中的有效性偏低；目前医生推荐减少，而患者选择也减少；二线治疗利妥昔单抗；单疗程的（375mg/w，X4W）可以使

40%的患者1年内CR

1/3患者在2年内CR

15-20%在5年内CR低剂量（100mg/w，X4W）治疗同样有效，要晚活动性肝炎患者禁用；HIV（+）患者经治疗—出现灶性白质脑病；二线治疗血小板生成素受体激动剂（TRAs）目前有两种—romiplostim/eltrombopag；治疗过程中已经发现

1.骨髓纤维化的发生

2.增加了血栓性并发症

3.出现短暂可逆原始细胞增高—MDS，白血病？

4.肝功异常

5.白内障三线治疗一些免疫抑制剂单独或联合应用有效；硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、CsA；对抗体产生、血小板制造和清除产生作用的新药在研究中。利妥昔单抗在B细胞相关性疾病的应用自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)系统性红斑狼疮类风湿关节炎自身免疫性血液病(AutoimmuneHematologicDisorder)免疫性血小板减少症自身免疫性溶血性贫血获得性血友病A利妥昔单抗在B细胞相关性疾病的应用自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease)系统性红斑狼疮类风湿关节炎自身免疫性血液病(AutoimmuneHematologicDisorder)免疫性血小板减少症自身免疫性溶血性贫血获得性血友病A利妥昔单抗的作用机制清除CD20+B细胞克隆增加调节性T细胞（Treg细胞）数量，改善其功能利妥昔单抗治疗前后调节性T细胞的变化Stasi等对ITP患者Rituximab治疗前后用流式细胞检测外周血调节性T细胞（Tregs，CD4+FOXP3+T细胞)数量，用细胞增殖检测法测定Tregs的调节功能结果--治疗前ITP患者的Tregs数量减少，抑制功能减弱克隆分析显示Tregs呈多克隆性--Rituximab治疗后，Tregs数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显结论：活动性ITP患者存在调节性T细胞缺陷，B细胞靶向治疗可改善这种情况。复发、难治性ITP对部分切脾无效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择Rituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效利妥昔单抗在ITP中的应用利妥昔单抗治疗ITP的用药方案Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定目前国际上常用方案：

Rituximab375mg/m2/w，连用4周利妥昔单抗治疗ITP的起效模式快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值平均起效时间：5.5周平均维持时间：10.5月利妥昔单抗治疗ITP的预后因素性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关早期行Rituximab治疗者无复发率高；ITP病程15年以上者美罗华疗效差CR较PR患者疗效维持时间更长FrancescoZajaM.D.ClinicaEmatologicaUniversityofUdine,Italy.ML18542研究地塞米松+美罗华

VS地塞米松用于治疗初治的成年特发性血小板减少性紫癜

(ITP)患者全球第一项美罗华治疗ITP的随机对照III期临床研究ClinicaEmatologica-UdineML18542研究:研究设计原理目的:

评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性病人的选择:ITP(ASH指南)

成年

(非常可能为慢性病)血小板计数

≤

20x109/L(高危患者，有出血风险)

一线

(此前未接受任何治疗)共招募101例病人ML18542研究:研究目的

主要目的

持续缓解:PLT50x109/L6个月，且第30天后无其他治疗

次要目的

安全性:严重不良事件发生率

早期缓解:PLT50-100-150x109/Lday+30

地塞米松+美罗华解救治疗的疗效

鉴别出能预测持续缓解的因子

免疫学评价

药代动力学ClinicaEmatologica-UdineML18542研究:研究设计

（获得持续缓解的患者)随访阶段

(6月):临床评估疗效/安全性A组:随机化

1:1B组:地塞米松地塞米松+美罗华PLT>20x109/L

至少6个月ClinicaEmatologica-UdineML18542研究：研究设计(未获得持续缓解的患者)A组,无应答:地塞米松+美罗华B组,无应答:无治疗A组:随机化

1:1B组:地塞米松地塞米松+美罗华PLT≤20x109/L

30天至6个月ClinicaEmatologica-Udine解救治疗随访阶段(6月):临床评估疗效/安全性ClinicaEmatologica-Udine

ML18542研究:治疗方案天DDDRTXD: 地塞米松40mg口服,分别于第1,2,3,4天DDDDDRTXRTXRTX1234714212812347142128天A组:地塞米松B组:地塞米松+美罗华RTX: 美罗华375mg/m2IV,分别于第7,14,21,28天ClinicaEmatologica-UdineML18542研究-疗效:早期缓解ClinicaEmatologica-UdineML18542研究-疗效:持续缓解ClinicaEmatologica-UdineClinicaEmatologica-UdineML18542研究:影响持续缓解的因素ClinicaEmatologica-UdineA组地塞米松+美罗华“解救治疗”的病人

获持续缓解的病人的随访Dexa+RTX解救治疗Dexa+RTXDexaClinicaEmatologica-UdineML18542研究:毒性未观察到毒性或出血性死亡P=NSP=0.006ML18542研究:结论“美罗华+一个疗程的地塞米松”

vs“一个疗程的地塞米松”:改善了早期缓解率(30天)：68%vs27%改善了持续缓解率(6个月)：63%vs36%AEs发生率有所增加，SAEs发生率类似可有效地解救治疗56%对地塞米松单药治疗耐药的病人ML18542研究:总结第一个美罗华治疗ITP的III期随机对照临床研究美罗华+地塞米松有效延长反应时间

，降低复发比例对于复发或难治患者，建议使用：375mg/m2/w，连用4周加入美罗华治疗后，不增加副反应美罗华+地塞米松可以用于考虑切脾手术（对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治ITP患者小剂量美罗华治疗ITP的报道2008年EHA会议报道小剂量美罗华治疗ITP的报道目的:

评价小剂量美罗华（100mg）治疗复发/难治ITP的疗效和安全性病人的选择:ITP(ASH指南)

成年

(16-71岁，中位年龄43岁)血小板计数

(6-114*109,中位血小板计数31*109)复发难治患者

(有活动性症状或需要激素维持治疗)入组人数28人小剂量美罗华治疗ITP的报道入选患者既往治疗方案:人数

糖皮质激素

28

高剂量丙种球蛋白

9硫唑嘌呤

3达那唑2标准剂量利妥昔单抗

2长春新碱和环磷酰胺1脾切除术

1小剂量美罗华治疗ITP的报道中位随访期(11个月):临床评估疗效/安全性

美罗华100mgIVD1、D8、D15、D22

评价指标：总有效率（OverallResponse）完全缓解率（CompleteResponse）研究设计小剂量美罗华治疗ITP的报道疗效评价指标:

完全缓解（CR）

血小板计数>100x109

，终止激素治疗

血小板计数完全正常血小板计数>150x109

部分缓解

（PR）血小板计数50-100x109

，终止激素治疗总缓解率（OR）CR+PR无效（NR）未达到PR

小剂量美罗华治疗ITP的报道标准剂量/小剂量－两项研究比较

ML18542研究：标准方案375mg/m2

每周一次，共4次-第一个美罗华治疗ITPIII期随机对照临床研究Z