第4章 毒作用机制毒作用影响因素

1FOODTOXIOLOGY食品毒理学

FoodToxicology食品科技学院食品质量与安全系2015-20162

第四章毒性机制和影响毒作用的因素（MechanismsofToxicityandFactorsInfluencingToxicity)

FOODTOXIOLOGY掌握外源化学物产生毒性作用的可能途径

熟悉外源化学物主要毒性机制掌握影响毒性作用的因素目的要求FOODTOXICOLOGY研究中毒机制步骤整体动物有无毒性找出靶器官、靶组织进一步找出受损的细胞、亚细胞分子水平：DNA、RNA或蛋白质毒性机制的步骤和可能的途径化学毒物转运转化到达靶部位与靶分子相互作用触发细胞结构损伤和功能失调

启动分子/细胞和组织水平的修复毒性（1）最直接（2）较复杂（3）最复杂

细胞修复功能失调6人细胞正面应对：

天生我才必有用(正确的态度)启动正常的DNA损伤机制不着急,分析一下该如何应对(正确策略)主动停滞细胞周期的进行找到正确的方案解决问题(成啦！)启动无错误损伤修复机制自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案)启动损伤耐受机制负面应对：

我有麻烦吗？我咋看不见？(态度有问题)损伤检测系统我还有更好的选择吗？谁知道我没有好好干？(选错道路喽！)启动易错的损伤修复机制谁知道我的数据造假？(开始失控要危害社会啦)细胞周期调节失控我受不了了!大家都别理我!(开始自闭)永久退出细胞周期彻底绝望：活着受罪有什么意思？(自杀也不是没有可能)细胞主动凋亡第一节一般毒性作用机制第三节影响毒作用的因素第二节毒作用的分子机制扰乱正常代谢损害生理功能影响组织对氧的利用影响酶的活性局部刺激和腐蚀作用消化功能血液系统免疫系统肝脏、肾脏心血管系统呼吸系统神经系统生殖系统内分泌系统直接损害影响组织对氧的利用甘薯黑斑病毒素：急性肺水肿呼吸困难亚硝酸盐：血红蛋白

高铁血红蛋白氰化物（生氰糖苷）：氰离子+Fe3+，抑制细胞色素氧化酶活性，造成组织缺氧。影响酶的活性与酶活性中心的金属离子结合与酶激活剂（金属离子）的作用氟中毒，F-可与Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖变位酶的作用（肝脏合成糖原）与辅酶结合：

铅中毒是辅酶ⅠⅡ合成减少，抑制脱氢酶活性与酶的底物发生竞争性抑制：

与底物结构相似抑制酶的活性：

直接与酶结合第二节毒作用分子机制第三节影响毒作用的因素第一节一般毒性作用机制1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响膜蛋白质：膜结合酶，DDT作用于Na、K－ATP酶膜脂质：组成改变：影响脂质代谢合成的过程，如

CCl4对肝细胞膜作用，使磷脂总量减少;

改变膜结构：如SiO2与巨噬细胞培养，巨噬细胞负电性增加;

膜脂质过氧化：自由基产生膜糖：研究尚少一、对生物膜的损害作用2、化学物对膜生物物理性质的影响膜通透性：如DDT，作用于神经轴索膜，改变Na、K通透性。膜流动性：如溴氰菊酯可使人工膜的脂质流动性升高。膜表面电荷：SiO2在膜表面上形成硅醇基，与膜上含胆碱基的磷脂结合，正电荷减少。

钙离子浓度的变化过程呈稳态状态，称为细胞内钙稳态。二、对细胞钙稳态的影响离子钙和结合钙细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度钙离子称为体内第二信使2+Ca

2+Ca膜外膜内

-710mol/L蛋白质结合钙

-310mol/L胞内钙稳态是由质膜钙离子转位酶和细胞内钙隔室系统共同调控。细胞损伤和死亡与胞内钙浓度增高有关系，细胞内游离钙水平的提高是许多细胞死亡之前或死亡时的常见现象。

——细胞钙稳态紊乱学说许多化学物对钙稳态有影响

1、重金属离子：如铅离子可结合钙及钙调蛋白，激活Ca-CaM依赖酶系,同时又可以与细胞内巯基结合，抑制Ca-CaM依赖酶系，呈剂量依赖的双向效应。

2、农药：拟除虫菊酯为神经毒物，可抑制钙泵、CaM和磷酸二酯酶，使神经细胞内游离Ca2+浓度增加

3、四氯化碳：抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATP酶活性，胞内Ca2+浓度上升。自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。特点：化学性质十分活泼；反应性极高；具有顺磁性；半减期极短；作用半径短。自由基对生物大分子的损害1三、自由基与氧化损伤自由基的类型（1）以氧为中心的自由基

活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。包括：单线态（1O2）、超氧化阴离子自由基(O-2·)、羟基自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl)（2）其他自由基以氢为中心以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3）以硫为中心（如烷硫自由基R-S）以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·）过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）

自由基在生物体内的来源：

一是生物体正常生理过程产生的内源性自由基由线粒体呼吸链电子泄露产生由经过氧化酶系的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自由基

二是外来化学物质在体内代谢而产生的主要通过氧化还原反应产生自由基对生物大分子的损害：脂质过氧化损害蛋白质的氧化损害核酸的氧化损伤自由基形成增加机体抗氧化功能下降超过了机体清除能力

自由基过多自由基过多适量机体损害作用发挥重要生理功能（如免疫和信号转导过程）自由基可称“万恶之源，百病元凶”生物体在正常情况下，体内自由基产生与清除处于动态平衡中，因此不会对机体造成损伤。适量的自由基在体内发挥着重要的生理功能，自由基是机体有效的防御系统，如免疫和信号转导的过程。

但过多的自由基通过攻击大分子物质及各种细胞，造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤，加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。防止自由基过量可多食用：维生素C、E、B、胡萝卜素，以及各种蔬菜水果来等。与核酸共价结合：细胞毒性、致突变等作用，如亚硝基脲等的加合物。DNA加合物的形成是化学致癌过程中早期的一个关键步骤。与蛋白质共价结合：与蛋白质的羧基、巯基、咪唑基等共价结合，造成组织细胞毒性、致癌作用、免疫反应等。与脂质的共价结合：产生部位为磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺，如氟烷可与细胞膜乙醇胺结合等。化学毒物与细胞大分子之间通过共价链形成的稳定化合物，称为加合物。自由基与细胞大分子的共价结合2第二节毒作用的分子机制第三节影响毒作用的因素第一节一般毒性作用机制影响毒作用的主要四类因素毒物因素机体因素环境因素

联合作用

外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。1、毒物的化学结构(决定因素)

2、理化性质3、不纯物的含量一、毒物因素化学结构化学性质物理性质生物学活性毒性（1）同系物的碳原子数：碳原子数增加毒性增强

烷烃化合物的毒性：丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷醇的毒性：乙醇＜丙醇＜丁醇＜戊醇（2）分子饱和度：不饱和键增多，其毒性增加乙烷＜乙烯＜乙炔丙（丁）烯醛对结膜的刺激作用大于丙（丁）醛（3）构型对位＞邻位＞间位；对称＞非对称直链化合物毒性大于异构体成环化合物毒性大于不成环化合物毒物的化学结构2（4）取代基的性质烃基

苯环中的氢被甲基取代后毒性增加

苯<甲苯<二甲苯

卤素取代

烷烃类化学物的氢若被卤族元素所取代后，毒性增强

氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

羟基

芳香族化合物中引入羟基，毒性增加

苯的毒性<苯酚

酸基

分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，毒性降低苯甲酸的毒性<苯氨基

伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)（1）溶解度（脂/水分配系数）

一般脂溶性高的物质毒性较大毒物在水中的溶解度越大，毒性越大气态化物的溶解度还可影响毒性作用的部位（2）电离度非离子型毒性>离子型（3）挥发度和蒸气压（4）分散度影响进入呼吸道的深度影响化学物的溶解度影响化学物的活性（5）外源化学物的纯度

如，除草剂中含有TCDD导致一定的致畸性毒物的理化性质2二、机体因素不同种类动物对毒物的反应同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异个体差异种属、品系和个体1种族（ETHNICITY）INTRINSICEXTRINSICGenesSocialCulturalEnvironment对药物代谢酶活性和作用靶点的敏感性都有显著影响不发病环境化学污染物

发病基因多态性疾病易感基因？高危人群？代谢酶的多态性是影响毒物作用个体差异最重要的原因幼龄动物对化学物一般比较敏感。

主要见于达到初情期后的动物。一般来讲，凡是经代谢转化后毒性降低或消失的化学毒物对雌性动物均较敏感,如巴比妥、士的宁、尼古丁等；代谢转化后毒性更大的化合物对雄性毒性更大，如乙醇、麦角、铅等。性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。年龄2性别3遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关；当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感，免疫过高或过低不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用健康状况4

营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。

如：蛋白质缺乏营养状况5三、环境因素温度

在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上。气湿：

高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。气压：

高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。季节或昼夜节律一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异在实际工作中，尤其是进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性的影响

外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。四、毒物的联合作用联合作用（combinedeffect)：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。相加作用（additiveeffect)

是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用独立作用（independenteffect)

是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。协同作用（synergisticeffect)

是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。阿托品&肾上腺素扩瞳作用拮抗作用（antagonisticeffect)

是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。阿托品&毛果芸香碱联合作用1+1=21+1=