常见消化道反应ppt

常见消化道反应ppt第一页，共五十九页，2022年，8月28日化疗药物所致消化道不良反应及处理第二页，共五十九页，2022年，8月28日常见消化道症状1口腔黏膜炎2纳差、食欲不振3烧心、返流4恶心、呕吐5腹泻6便秘7肝功能损害第三页，共五十九页，2022年，8月28日恶心呕吐是威胁病人接受化疗的主要原因之一。第四页，共五十九页，2022年，8月28日相关性恶心呕吐(CINV)

疾病因素

梗阻，脑转移，前庭功能障碍，电解质紊乱（高钙、高糖、低钠）、氮质血症精神因素

年龄、性格、性别、对疾病的认识、信心、以往治疗的体验。。。。化疗等相关治疗所导致的呕吐第五页，共五十九页，2022年，8月28日化疗药物及其相关治疗

辅助药物（护肝护胃止呕。。。。）

止痛药物

抑制骨质破坏药物

其他如抗炎心脏病药物等。。。。

化疗药物化疗等相关治疗所导致的呕吐第六页，共五十九页，2022年，8月28日化疗导致呕吐的影响因素危险因素性别年龄饮酒史晕动症妊娠呕吐反应焦虑症既往化疗影响结果女《6y，》50y较少见》10单位每天少见无晕动症少见无妊娠呕吐反应少见无焦虑症少见无既往化疗少见第七页，共五十九页，2022年，8月28日预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型化疗24小时突破性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类第八页，共五十九页，2022年，8月28日急性---化疗后24h内

延迟性—化疗24小时以后至5-7天

先期性呕吐—类似条件反射，指患者前次化疗引起

的明显急性呕吐之后，在尔后的化疗前所发生的呕吐。分型第九页，共五十九页，2022年，8月28日分级NCI-CTC3.0WHO标准1级食欲减退，但不改变饮食习惯2级经口摄入东西减少，明显体重减轻、脱水或营养不良；需静脉补液《24h；3经口摄入热量，或液体不足；需静脉输液、胃管饮食或TPN》24h，4级有生命危险5级死亡0度无1度恶心2度短暂呕吐3度呕吐需治疗4度难以控制的呕吐第十页，共五十九页，2022年，8月28日化疗导致的恶心呕吐的病理生理学中枢机制化疗药物直接刺激化学感受器触发区(CTZ：位于血脑屏障之外)激活的CTZ引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢外周机制化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号第十一页，共五十九页，2022年，8月28日第十二页，共五十九页，2022年，8月28日AdaptedfromAndrewsPL,NaylorRJ,JossRA.SupportiveCareCancer.1998;6:197-203.5-羟色胺(5-HT3)γ-氨基丁胺大麻酚类乙酰胆碱多巴胺(D2)呕吐恶心组胺P物质(NK-1)内啡肽类美国FDA批准药物在CINV领域上市不同神经递质介导的呕吐第十三页，共五十九页，2022年，8月28日2004年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐风险>90%MODERATE中度致吐风险30-90%LOW轻度致吐风险10-30%MINIMAL轻微致吐风险<10%AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺>1500mg/m2达卡巴嗪MechlorethamineStreptozocincarmustine顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康蒽环类环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2DOXORUBICINEPIRUBICINIdarubicin紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞VP-165-FuBortezomibEtoposideMethotrexateMitomycintopotecan西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼厄洛替尼MASCC/ESMOAntiemeticGuidelines2010第十四页，共五十九页，2022年，8月28日处理鉴别发生呕吐的原因，排除其他因素:脑转移、肠梗阻、电解质紊乱等。。。。心理疏导及治疗避免医源性因素，（减少口服药，及胃肠道不良反应药物）进行预防性用药个体化用药第十五页，共五十九页，2022年，8月28日常用的止吐药物5-HT3拮抗剂—昂丹司琼，格拉司

琼、托烷司琼、帕罗司琼Neurokinin-1拮抗剂Aprepitant激素

地塞米松，甲基强的松龙多巴胺受体拮抗剂：胃复安镇静类药物：苯二氮卓类第十六页，共五十九页，2022年，8月28日高度致吐药物非5-HT3拮抗剂组合

高剂量胃复安

激素

苯海拉明注射液±安定完全控制率达到=60%5-HT3拮抗剂组合

单用5-HT3拮抗剂=40-60%

5-HT3拮抗剂+

激素=70-90%

优于非5-HT3拮抗剂组合不同种类的5-HT3拮抗剂无差别（短效）DXM标准剂量=20mg每次第十七页，共五十九页，2022年，8月28日中高度致吐药物5-HT3拮抗剂组合

单用5-HT3拮抗剂=70%

5-HT3拮抗剂》单用胃复安

5-HT3拮抗剂+

激素=95%

不同种类的5-HT3拮抗剂无差别（短效）静脉用药与口服用药疗效相似第十八页，共五十九页，2022年，8月28日高致吐药物引起的迟发性呕吐迟发性呕吐发生机制不同，与5-HT3关系不密切，DXM单药》安慰剂5-HT3拮抗剂+DXM=DXM单药,>5-HT3单药

胃复安+DXM>DXM单药和安慰剂

胃复安（20mgqid）+DXM(8MGBID)

D2-5控制率=50%。---不能耐受者用5-HT3拮抗剂+DXM

第十九页，共五十九页，2022年，8月28日低度致吐化疗地塞米松，胃复安，镇静剂（安定类），精神疾病用药（氯丙嗪类）,抗抑郁药（多虑平等）H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂第二十页，共五十九页，2022年，8月28日预期性呕吐的治疗和预防在5-HT3拮抗剂广泛应用临床前预期性呕吐在4个疗程后出现的比率=30%。预期性呕吐发生后，所有的止呕治疗方法均无效（包括5-HT3拮抗剂）

预防和治疗最好的预防方法是积极预防和治疗急性/迟发性呕吐。阿普唑仑0.5-2mg/天行为干预第二十一页，共五十九页，2022年，8月28日多巴胺受体阻断剂--胃复安

通过抑制中枢CTZ中的多巴胺受体而提高阈值。

抑制胃肠平滑肌松弛，使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加，胃肠排空加快，增加胃窦部时相活性。同时促使上段小肠松弛，因而使胃窦、胃体与上段小肠间的功能协调。

使下段食管括约肌静止压升高，食管蠕动收缩幅度增加，因而使食管内容物廓清能力增强所致。

不良反应：大剂量可致椎体外系反应；注射给药可致直立性低血压；刺激催乳素释放作用；诱发癫痫；--加用苯海拉明（作用大脑皮质呕吐中枢）--加强止呕及减轻椎体外系反应。

第二十二页，共五十九页，2022年，8月28日吗丁啉—胃肠动力药外周性多巴胺受体拮抗剂，直接阻断胃肠道的多巴胺D2受体而起促胃肠运动的作用。对结肠的作用很小。

血-脑脊液屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用。第二十三页，共五十九页，2022年，8月28日5-HT3受体拮抗剂通过阻断消化道粘膜的5-HT3受体药物：第一代短效5-HT3受体拮抗剂第二代短效5-HT3受体拮抗剂不良反应：选择性高，无锥体外系反应。可诱发癫痫，头痛。第二十四页，共五十九页，2022年，8月28日神经激肽-1（NK-1)受体的抑制剂P物质是中枢和外周神经系统常见的神经递质在消化道P物质能选择性与NK-1受体结合诱导出现呕吐反应阻断NK-1受体与SP结合能阻断呕吐的发生药物：Aprepitant（阿瑞吡坦），

美国FDA已经批准该药与5-HT3拮抗剂联合应用于高中度致吐化疗的止呕。禁忌症：对本品过敏者第二十五页，共五十九页，2022年，8月28日5-HT3受体拮抗剂上市历史

分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008第二十六页，共五十九页，2022年，8月28日4种5-HT3受体拮抗剂防治急性呕吐Meta分析经MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE检索纳入44个随机临床试验N=12343名患者按顺铂或非顺铂方案分组比较K.Jordan,A.Hinke,A.Grothey,etal.SupportCareCancer2007;15:1023-1033第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价第二十七页，共五十九页，2022年，8月28日昂丹司琼vs托烷司琼N=11个临床研究格拉司琼vs托烷司琼N=12个临床研究格拉司琼>托烷司琼=昂丹司琼p=0.018第二十八页，共五十九页，2022年，8月28日4种5-HT3受体拮抗剂Meta分析结果格拉司琼3mg止吐效果优于昂丹司琼8mg，与24mg或32mg昂丹司琼相当格拉司琼略优于托烷司琼昂丹司琼与托烷司琼疗效相当，其略优于多拉司琼四种止吐药物疗效基本相当格拉司琼>托烷司琼=昂丹司琼>多拉司琼第二十九页，共五十九页，2022年，8月28日Meta分析显示：短效5-HT3

受体拮抗剂

预防迟发性呕吐收效甚微JournalofClinicalOncology,Vol23,No6(February20),2005:P1289-1294©2005AmericanSocietyofClinicalOncology.

5-HT3

受体拮抗剂VS安慰剂迟发性呕吐绝对风险降低8.2%5-HT3+地塞米松VS地塞米松迟发性呕吐绝对风险降低2.6%5个研究n=17165个研究n=2240提示：第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期(第1天)对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼第三十页，共五十九页，2022年，8月28日特有新结合位点高选择性强效性——受体高亲和力长效性——受体内陷作用独特构型——新型变构性拮抗剂第2代长效5-HT3拮抗剂的新突破第三十一页，共五十九页，2022年，8月28日独特分子构型——变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂帕洛诺司琼与5-HT3受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008August,107(2):469-478第三十二页，共五十九页，2022年，8月28日第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期<9h帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，欧赛既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷——发挥长效止吐效应欧赛第一代5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体帕洛诺司琼受体内陷后与5-HT的亲和性降低第三十三页，共五十九页，2022年，8月28日药物与受体结合力（pki）半衰期（h）Palonosetron10.4540dolasetron7.67.5ondansetron8.394.0granisetron8.918.9第三十四页，共五十九页，2022年，8月28日药物5-HT3受体亲和力(pKi)帕洛诺司琼10.4托烷司琼8.81格拉司琼8.42昂丹司琼8.07高亲和力帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的100倍，是格拉司琼的30倍。1-2超长半衰期帕洛诺司琼双结合位点

发挥强效止吐效应第三十五页，共五十九页，2022年，8月28日1stvs2st

5-HT3受体拮抗剂

第一代短效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼结构相似独特作用机理竞争性拮抗，简单双分子结合变构性拮抗，引发受体内陷分类短效长效半衰期4-9h40h作用时间≤1天2-3天给药方式每天给药隔日给药或0.75mg冲击给药适用范围急性呕吐急性和迟发性呕吐不良反应低相似或更低NCCN止吐指南列入首选第三十六页，共五十九页，2022年，8月28日第二代5-HT3受体拮抗剂治疗CINV的地位及循证医学证据？中度致吐(MEC)标准0.25mg重度致吐(HEC)首次冲击剂量0.75mg+DEX重复给药提高止吐CR第三十七页，共五十九页，2022年，8月28日奠定帕洛诺司琼预防中度致吐化疗(MEC)

首选地位的3个关键性III期临床Study1欧洲III期帕洛诺司琼VS昂丹司琼N=570Study2北美III期帕洛诺司琼VS多拉司琼N=583

Study3中国II期帕洛诺司琼VS格拉司琼N=223第三十八页，共五十九页，2022年，8月28日*帕洛诺司琼0.25mgVS多拉司琼P=0.017Ɨ帕洛诺司琼0.75mgVS多拉司琼P=0.025**

帕洛诺司琼0.25mgVS昂丹司琼P=0.0003*

帕洛诺司琼0.75mgVS昂丹司琼

P<0.05Study2:VS多拉司琼100mgivd1Study1:VS昂丹司琼32mgivd1欧洲563例III期临床

无地塞米松北美583例III期临床5%地塞米松***

Palonosetron0.25mg(n=189)Palonosetron0.75mg(n=189)Dolasetron100mg(n=191)40%35%17%19%帕洛诺司琼0.25/0.75mg

较昂丹/多拉司琼全程提高MEC止吐CR率治疗失败时间TTF(Timetotreatmentfailure)——至首次出现呕吐发作的时间或首次应用挽救药物治疗的时间第三十九页，共五十九页，2022年，8月28日NCCN止吐指南(2004V1-2009V2)

帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药(1级推荐)第四十页，共五十九页，2022年，8月28日帕洛诺司琼+DEXVS格拉司琼+DEX预防

DDP或AC/EC方案导致的重度CINV日本III期临床(N=1114)2006.7-2007.5：MitsueSaito等在日本75家医院1114名日本癌症患者进行了多中心、随机、双盲、双模拟III期临床试验患者一般情况(两组分配平衡)HEC(重度致吐化疗方案)止吐药(化疗前30minIV)联合用药58%女性68%≥55岁57%GP/NP

其中DDP>50mg/m²(n=639)帕洛诺司琼0.75mgivd1地塞米松16mgivd1,8mgivd2,3（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)体重≈58公斤45%NSCLC43%BC43%AC/EC±5-Fu(n=475)EPI85mg/m²ADM59mg/m²格拉司琼40μg/kgivd193%初治SaitoMetal.LancetOncol.2009;10(2):115-24第四十一页，共五十九页，2022年，8月28日无恶心患者比例无呕吐患者比例P=0.67P=0.0023P=0.0058P=0.7145P=0.0002P=0.0117帕洛诺司琼+地塞米松VS格拉司琼+地塞米松

防治HEC全程和延迟性恶心/呕吐更胜一筹HEC(重度致吐化疗)第四十二页，共五十九页，2022年，8月28日第四十三页，共五十九页，2022年，8月28日DEX：地塞米松

20mg化疗前15mini.v.

帕洛诺司琼+DEXVS昂丹司琼+DEX

预防重度致吐化疗CINV北美和欧洲673对III期临床M.S.Aapro,S.M.Grunberg,G.M.Manikhas,etal.AphaseIII,double-blind,randomizedtrialofpalonosetroncomparedwithondansetroninpreventingchemotherapy-inducednauseaandvomitingfollowinghighlyemetogenicchemotherapy.AnnalsofOncology2006;17:1441-1449.完全缓解率

CR:无呕吐和无解救药物无呕吐患者比例*P<0.05*P<0.05第四十四页，共五十九页，2022年，8月28日NCCN止吐指南(2009V3)做出重要修改

帕洛诺司琼成为预防重度CINV首选止吐用药(2B级推荐)第四十五页，共五十九页，2022年，8月28日帕洛诺司琼(D1,3,5)+地塞米松防治接受5天顺铂化疗的睾丸癌患者CINVII期临床研究(2007.美国)41名男性睾丸癌患者接受5天以顺铂为基础(20mg/m2/day)化疗TimDeGroot,LawrenceEinhorn,JackieBrames,etal.Multiple-dayPalonosetronAntiemeticRegimenisSafeandEffectiveforPreventingChemotherapy-InducedNauseaandVomitinginPatientsReceiving5-dayCisplatinforTesticularCancer.SupportCareCancer(2007)15:1293–1300给药方案

第四十六页，共五十九页，2022年，8月28日重复给药模式应对多日化疗仅给1次PALOCR呈现滑梯状，最佳止吐时间3天隔日用药+DEXCR85-90%-DEXCR70%连续给药+DEXCR92-96%第四十七页，共五十九页，2022年，8月28日NCCN止吐指南(2009V2)多日化疗止吐原则第四十八页，共五十九页，2022年，8月28日多日化疗止吐原则5-HT3RA和DEXHEC/MEC:每天化疗前给予5-HT3RA+DEX(iv/po)延迟性呕吐:化疗结束后再给予DEX2-3天帕洛诺司琼3天化疗:帕洛诺司琼可代替每天给药的5-HT3

RA多日化疗：为了提高止吐疗效往往会重复使用帕洛诺司琼，然而是每日给药还是更少用药，目前仍不清楚。重复用药：重复应用0.25mg是安全的,增加剂量没有明显增加不良反应。(基于既往II期临床曾使用90μg/kg(30倍FDA批准的上市剂量)的剂量以及3个III期临床使用0.75mg的剂量)阿瑞匹坦HEC/延迟性呕吐:可使用阿瑞匹坦D1:阿瑞匹坦+5-HT3RA+Dex(化疗前1h)D2-3:阿瑞匹坦+Dex>D3:增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚(2B级推荐)第四十九页，共五十九页，2022年，8月28日MASCC止吐指南(2008.3)

多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mgivd1,3,5）+地塞米松(推荐级别：MASCC:HighASCO:A)MASCC:肿瘤支持多国协作组织第五十页，共五十九页，2022年，8月28日2个止吐指南解读美国NCCN止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗患者是可以重复给药的，不会增加毒副反应，但是最佳止吐方案仍在探索中。以欧洲为主的MASCC止吐指南进一步指出对于顺铂多日化疗导致CINV帕洛诺司琼最佳给药方案是0.25mgd1,3,5隔日给药(最高级别推荐）。期待：中国多日化疗的最佳止吐方案？第五十一页，共五十九页，2022年，8月28日注：以上数据观察时间为第1-7天帕洛诺司琼D1,3,5优于d1,4止吐方案第五十二页，共五十九页，2022年，8月28日欧赛不同给药方式生物利用度比较

首日3倍剂量>连续3天给药>首日2倍剂量>隔日给药>单次1倍剂量

剂量的增加并不增加毒性

第1天给药AUC0.75mg：0.25mg0.25mgivd1-3给药AUC第3天:第1天第1天给药AUC0.5mg：0.25mg0.25mgivd1,3,5给药AUCd3:d1天和AUCd5:d1美国健康受试者(n=80)1美国肿瘤患者(n=161)2日本健康受试者(n=32)1中国健康受试者(n=9)5美国健康受试者(n=16)3中国健康受试者(n=30)6美国睾丸癌患者(n=41)42.2倍2.3倍3.3倍3.2倍2.05倍1.7倍1.22和1.32倍注：药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)，AUC大则生物利用度高，反之则低。1.RandallStoltz,etal.JClinPharmacol2004;44:520-531.2.P.Eisenberg,etal.AnnalsofOncology2004;15:330–337.3.ThomasL.Hunt,etal.JClinPharmacol2005;45:589-596.4.LawrenceH.Einhorn,MaryJ.Brames,RobertDreicer,etal.Palonosetronplusdexamethasoneforpreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitinginpatientsreceivingmultiple-daycisplatinchemotherapyforgermcellcancer.SupportCareCancer.2007,15:1293-13005.彭学清,曾玲,周述香,等.我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究.中南药学.2007,5(4):322-3256.陈艳,丁莉坤,孟玲燕,等.盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究.中国新药杂志.2007,16(10)：806-809第五十三页，共五十九页，2022年，8月28日帕洛诺司琼0.25mg不良反应与第一代相似患者%1237例预防CINV研究中各治疗组发生率≥2%的不良反应帕洛诺司琼使用剂量较低,对中枢影响较小，患者因而更少服用镇静剂预防焦虑、失眠M.AsifA,Siddiqui,LesleyJ.Scott.Palonosetron.Drugs2004;64(10):1125-1132.第五十四页，共五十九页，2022年，8月28日帕洛诺司琼+地塞米松1天给药N=24连续2天给药N=24连续3天给药N=25便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）头痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%）胃胀03（12.5%）1（4%）帕洛诺司琼+DEX每天给药没有增加便秘第五十五页，共五十九页，2022年，8月28日去除重复给药限制药代动力学增加：11例癌症患者，隔日静脉给予帕洛诺司琼0.25mg,连续3天,1d-5d平均血药浓度为42±34%。12例健康志愿者,每天静脉给予帕洛诺司琼0.25mg,连续3天,1d-3d平均血药浓度为10±45%2010-6-5相同部分：化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。帕洛诺司琼中国说明书的3次修改因为频繁(每日连续或隔日交替)给药的安全性和有效性未评价，因此不推荐7天内重复给药。目前尚无证据表明：增加剂量或多次重复给药的有效性优于推荐用法。第五十六页，共五十九