第三章 酰化反应

第三章酰化反应AcylationReaction酰化反应定义：在有机化合物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应。酰基：含氧无机酸、有机酸或磺酸分子结构中去掉羟基后所剩的部分。2有机酸酰基：产物：酯、酰胺、酮(醛)3应用：氯霉素VS棕榈氯霉素常用的酰化试剂7b.根据接受酰基的原子不同酰化反应可分为氧酰化氮酰化碳酰化酰化反应的类型a.根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法间接酰化法8电子反应机理

自由基反应机理第一节酰化反应机理亲电反应机理亲核反应机理9一、电子反应机理1.亲电反应机理(1)单分子历程酰化剂的解离过程是反应的限速步骤酰化速率仅与酰化剂的浓度相关酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应按单分子历程进行10(2)双分子历程（加成——消除机理）酰化速率与酰化剂和被酰化物的浓度都相关羧酸、羧酸酯和酰胺等酰化剂的酰化反应按双分子历程进行11(3)酰化剂的强弱顺序酰化剂的酰化能力与离去基团Z的电负性和离去能力有关。离去基团的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强Z-碱性越强，共轭酸HZ的酸性越弱，越不容易离去。

Cl-

是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR’＞RCONHR’12(4)被酰化物的活性被酰化物的亲核能力越强，越容易被酰化，活性大小可以用被酰化物R-YH的碱性来衡量，其碱性越强，越容易被酰化。若R基团为芳基，芳基与Y原子之间有共轭效应，使其亲和性降低，反应活性下降。R基团立体位阻越大，反应越难进行。胺基>羟基脂胺>芳胺醇>酚伯胺>仲胺伯醇>仲醇>叔醇13极性反转：用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应。2.亲核反应机理羰基的极性反转14过氧化物、光照等条件下，酰化剂在羰基的碳原子处解离成羰基自由基和氢原子自由基，羰基自由基再与被酰化物进行自由基反应生成酰化产物二、自由基反应机理15醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应第二节氧原子上的酰化反应16是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应酰化剂：羧酸羧酸酯酸酐酰氯酰胺一、醇的O-酰化反应17(1)反应通式酰化剂：脂肪族羧酸、芳香族羧酸被酰化物：伯醇、仲醇、叔醇催化剂：质子酸、路易斯酸溶剂：醇类、醚类、卤代烃类1.羧酸为酰化剂1819(2)反应机理——直接亲电酰化提高反应收率：增加反应物的浓度减小生成物的浓度可逆反应20(3)影响因素

a.羧酸结构的影响作为酰化剂的羧酸的酸性越强，其酰化能力越强。羧酸的酸性主要受其结构中的电子效应（诱导效应、共轭效应）及立体效应的影响。诱导效应：羰基的α位带吸电子基团利于反应进行；带给电子基团不利于反应进行；

共轭效应：共轭效应有利于反应进行；

立体效应：R的体积若庞大（芳酸），则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。21b.醇结构的影响立体效应的影响:伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞

叔醇（≡C-OH）电子效应的影响：羟基α位的吸电子基团不利于反应进行，共轭效应不利于反应进行。（与羧酸结构的影响相反）22c.催化剂的影响ⅰ.提高羧酸反应活性的催化剂(a)质子酸催化法:浓硫酸、氯化氢气体、磺酸等23(b)Lewis酸催化法:AlCl3,SnCl4,FeCl3,等(c)Vesley法(酸性树脂催化法):采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙24(d)DCC脱水法：二环己基碳二亚胺2526ⅱ.提高醇反应活性的催化剂DEAD：偶氮二羧酸二乙酯27(4)应用特点

伯醇酯的制备仲醇酯的制备叔醇酯的制备内酯的制备28(1)反应通式酰化剂：脂肪族羧酸酯、芳香族羧酸酯被酰化物：伯醇、仲醇、叔醇催化剂：质子酸、醇钠溶剂：醇类、醚类、卤代烃类2.羧酸酯为酰化剂29303132(2)反应机理酸催化：增强羧酸酯(酰化剂)的活性33碱催化：增强醇(被酰化物)的活性34(3)影响因素

a.羧酸酯(RCOOR1)结构的影响羧酸酯的酰化能力源于其结构中酯羰基碳原子的亲电性

R基团的影响：(同羧酸结构的影响)诱导效应共轭效应立体效应

R1基团的影响：R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强。35b.醇结构的影响(同羧酸为酰化剂部分)立体效应的影响:伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞

叔醇（≡C-OH）电子效应的影响：羟基α位的吸电子基团不利于反应进行，共轭效应不利于反应进行。（与羧酸结构的影响相反）c.催化剂的影响催化剂的选择主要取决于醇的性质36(4)应用特点

羧酸甲酯或乙酯的应用生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去，促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。37b.活性酯的应用ⅰ.羧酸硫醇酯38羧酸硫醇酯可用于大环内酯类、内酰胺类化合物的合成39ⅱ.羧酸吡啶酯40ⅲ.羧酸三硝基苯酯41ⅳ.其他活性酯羧酸异丙烯酯等，适用于立体障碍大的羧酸423.酸酐为酰化剂反应通式酰化剂：脂肪族酸酐、芳香族酸酐被酰化物：伯醇、仲醇、叔醇催化剂：质子酸、路易斯酸、有机碱溶剂：醇类、醚类、卤代烃类4344(2)反应机理质子酸催化：路易斯酸催化：45碱催化：例：46(3)影响因素

a.酸酐结构的影响同羧酸结构的影响诱导效应共轭效应立体效应b.催化剂的影响酸催化碱催化三氟甲基磺酸盐催化47c.反应溶剂的影响酸酐催化剂其他溶剂d.反应温度的影响低温48(4)应用特点单一酸酐为酰化剂乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等49b.混合酸酐为酰化剂ⅰ.羧酸-三氟乙酸混合酸酐适用于立体位组较大的羧酸的酯化50ⅱ.羧酸-磺酸混合酸酐

ⅲ.羧酸-磷酸混合酸酐ⅳ.羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

51ⅴ.其他混合酸酐524.酰氯为酰化剂反应通式酰化剂：脂肪族酰氯、芳香族酰氯被酰化物：伯醇、仲醇、叔醇催化剂：路易斯酸、有机碱溶剂：醚类、卤代烃类53(2)反应机理a.碱催化54b.酸催化55酸酐酰氯均适于位阻较大的醇例565.酰胺为酰化剂反应通式酰化剂：脂肪族、芳香族N,N-二取代酰胺被酰化物：伯醇、仲醇、叔醇催化剂：醇钠、氨基钠、氢化钠等溶剂：醚类、卤代烃类57(2)反应机理5859二、酚的O-酰化反应用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯60第三章酰化反应AcylationReaction电子反应机理

自由基反应机理第一节酰化反应机理亲电反应机理亲核反应机理62醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应第二节氧原子上的酰化反应羧酸羧酸酯酸酐酰氯酰胺酰氯酸酐活性酯活性酰胺63脂肪胺的N-酰化反应芳香胺的N-酰化反应第三节氮原子上的酰化反应64酰化剂：羧酸羧酸酯一、脂肪胺的N-酰化反应酸酐酰氯酰胺65(1)反应通式酰化剂：脂肪族羧酸、芳香族羧酸被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)溶剂：醚类、卤代烷类1.羧酸为酰化剂66(2)反应机理不宜以羧酸为酰化剂进行胺的酰化反应！67(3)应用特点

①DCC为催化剂的酰化反应DCC：二环己基碳二亚胺68(3)应用特点

②

活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应BDP：苯并三唑基磷酸二乙酯69(1)反应通式酰化剂：脂肪族羧酸酯、芳香族羧酸酯被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)溶剂：醚类、卤代烷类、苯类2.羧酸酯为酰化剂70(2)反应机理优点：羧酸酯易于制备，性质稳定不会与胺成盐71(3)应用特点

①羧酸甲酯、乙酯的应用生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去，促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。例：巴比妥类药物合成的通用方法：72(3)应用特点

②

活性酯的应用

活性酯的应用可使反应条件温和，收率提高，广泛用于半合成抗生素、肽类化合物等结构复杂的酰胺的制备。例：半合成头孢菌素头孢吡肟的合成：73(1)反应通式酰化剂：脂肪族酸酐、芳香族酸酐、混合酸酐被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)溶剂：醚类、卤代烷类、有机酸类3.酸酐为酰化剂74(2)反应机理①无催化剂75(2)反应机理②质子酸催化反应中产生羧酸，可自行催化76(3)应用特点

①单一酸酐的应用乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等例：77(3)应用特点

②

混合酸酐的应用

混合酸酐常用于肽类、半合成抗生素类化合物的制备，使得反应能在较温和的条件下进行且收率较高。ⅰ.羧酸-磷酸混合酸酐78ⅱ.羧酸-碳酸混合酸酐79(1)反应通式酰化剂：脂肪族酰氯、芳香族酰氯被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)溶剂：醚类、卤代烷类、乙腈、乙酸乙酯等4.酰氯为酰化剂80(2)反应机理81(3)应用特点

①有机碱为缚酸剂

三乙胺、吡啶等有机碱可以中和反应中所产生的氯化氢，防止其与胺成盐而降低氮原子的亲核能力。吡啶类有机碱在中和产生的氯化氢的同时，还可以与酰氯形成络合物，起催化作用而增强酰氯的酰化能力。82(3)应用特点

②

无机碱为缚酸剂

氢氧化钠、碳酸钠、醇钠等无机碱也可用作酰化反应中的缚酸剂。在NaH等强碱的作用下，胺基N原子上的H可以解离，形成N负离子，从而与酰氯顺利地发生酰化反应。83(1)反应通式酰化剂：活性酰胺被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)溶剂：醚类、卤代烃类5.酰胺为酰化剂84(2)反应机理活性酰胺中酰胺键的N原子处于缺电子的芳杂环上，使羰基C原子的亲电性增强。85(3)应用特点

①酰基咪唑为酰化剂反应酰基咪唑为常用的活性酰胺类酰化剂，可由碳酰二咪唑(CDI)与羧酸直接作用制得。86(3)应用特点

②

其他活性酰胺为酰化剂的反应噻唑啉酮噁唑酮苯并三氮唑87一、脂肪胺的N-酰化反应酰化剂被酰化物溶剂应用羧酸伯胺仲胺无机氨(NH3)醚类、卤代烷类需加催化剂DCC、活性磷酸酯羧酸酯醚类、卤代烷类苯类羧酸甲酯、乙酯活性羧酸酯酸酐醚类、卤代烷类有机酸类单一酸酐混合酸酐酰氯醚类、卤代烷类乙腈、乙酸乙酯等需加缚酸剂有机碱、无机碱酰胺醚类、卤代烃类活性酰胺酰化能力：酰氯＞酸酐＞羧酸酯＞酰胺＞羧酸88被酰化物：被酰化物的碱性越强，亲核能力越强，越容易被酰化。共轭效应使被酰化物亲核性降低，反应活性下降。

立体位阻越大，反应越难进行。胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺无位阻的胺>有位阻的胺89酰化反应，酰化剂为酰氯胺和醇相比，亲核性更强，更容易发生酰化反应90脂肪胺的酰化反应DCC:二环己基碳二酰亚胺，作为催化剂可以增强羧酸的活性91二、芳香胺的N-酰化反应酰化剂：酰氯酸酐活性酯活性酰胺92芳烃的C-酰化反应烯烃的C-酰化反应羰基化合物α位的C-酰化反应第四节碳原子上的酰化反应93一、芳烃的C-酰化反应傅克反应赫施反应盖特曼反应维尔斯迈尔-哈克反应瑞穆尔-悌曼反应94(1)反应通式酰化剂：脂肪族或芳香族羧酸及其衍生物被酰化物：取代芳环、芳杂环类化合物溶剂：醚类、卤代烷类、苯及其同系物、乙酸乙酯1.傅克反应95(2)反应机理96(3)影响因素

①酰化剂的影响酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯97含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮98②

被酰化物的影响邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为其可使催化剂失去活性，变为再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应99芳杂环立体效应100③催化剂的影响④溶剂的影响最好选用CCl4,CS2等惰性溶剂101在反应过程中，取代基不会发生碳骨架重排，用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的102酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚(1)反应通式酰化剂：脂肪族或芳香族的腈类化合物被酰化物：羟基或烷氧基取代的芳烃催化剂：路易斯酸及无水氯化氢气体2.赫施反应103(2)反应机理104(3)影响因素

要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基(一元酚不反应)105(4)应用特点106（赫施反应的特例）在AlCl3或ZnCl2存在下，芳香化合物与HCN和HCl作用，发生芳环氢被甲酰基取代；最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）盖特曼反应可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应，有些甚至可以不要催化剂，芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。3.盖特曼反应107反应通式108用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应(1)反应通式：4.维尔斯迈尔-哈克反应109(2)反应机理目的是要增大碳正离子的活性110(3)应用特点111芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应(1)反应通式5.瑞穆尔-悌曼反应112(2)反应机理113(3)应用特点

少量114一、芳烃的C-酰化反应傅克反应赫施反应盖特曼反应维尔斯迈尔-哈克反应瑞穆尔-悌曼反应115脂肪胺的N-酰化反应芳香胺的N-酰化反应第三节氮原子上的酰化反应116酰化剂：羧酸羧酸酯脂肪胺的N-酰化反应酸酐酰氯酰胺117芳烃的C-酰化反应烯烃的C-酰化反应羰基化合物α位的C-酰化反应第四节碳原子上的酰化反应118一、芳烃的C-酰化反应傅克反应赫施反应盖特曼反应维尔斯迈尔-哈克反应瑞穆尔-悌曼反应119二、烯烃的C-酰化反应(1)反应通式120(2)反应机理121(3)应用特点122三、羰基化合物α位的C-酰化反应活性亚甲基化合物的C-酰化克莱森反应和狄克曼反应酮、腈α位的C-酰化反应123(1)反应通式1.活性亚甲基化合物的C-酰化124(2)反应机理125例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备126(1)反应通式2.克莱森反应和狄克曼反应127(2)反应机理128(3)影响因素

酯结构的影响129130(4)应用特点131狄克曼反应1323.酮、腈α-位的C-酰化反应133134酰化反应定义：在有机化合物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应。产物：酯、酰胺、酮(醛)135电子反应机理

自由基反应机理第一节酰化反应机理亲电反应机理亲核反应机理136醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应第二节氧原子上的酰化反应羧酸羧酸酯酸酐酰氯酰胺酰氯酸酐活性酯活性酰胺137脂肪胺的N-酰化反应芳香胺的N-酰化反应第三节氮原子上的酰化反应羧酸羧酸酯酸酐酰氯酰胺酰氯酸酐活性酯活性酰胺138芳烃的C-酰化反应烯烃的C-酰化反应羰基化合物α位的C-酰化反应第四节碳原子上的酰化反应139醇的酰化反应酰化剂为酸酐1.根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。习题140酯与不含α-活泼氢的酯的克莱森反应加热脱羧得反应产物141酰化反应，酰化剂为酰氯胺和醇相比，电子云密度更高，亲核性更强，更容易发生酰化反应142酰化反应，酰化剂为酰氯143维尔斯迈尔-哈克反应在芳杂环上引入甲酰基144醇的酰化反应酰化剂为酰氯145醇的酰化反应酰化剂为酰氯146醇的酰化反应酰化剂为酸酐147酮α位的C-酰化反应酰化剂为羧酸酯，在碱催化下进行。148脂肪胺的酰化反应149氨的酰化反应(10)150PhCOCl2.在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。NaH△，-H2O1.酚的酰化反应2.羰基α位的酰化反应3.缩合反应，脱去一分子水151酯自身的克莱森反应水解加热152脂肪胺的酰化反应153酚引入甲酰基，瑞穆尔-悌曼反应盖特曼反应，维尔斯迈尔-哈克反应也可用于在芳环中引入甲酰基CHCl3/NaOH/H2O/△1541551.酮与仲胺反应，脱水后得烯胺2.环加成反应3.开环反应4.酸水解1561.类似维尔斯迈尔-哈克反应，P115反应机理2.N-酰化反应1571.N-酰化反应2.？158酮α位的碳酰化反应，将酮与仲胺脱水后转化为烯胺，其β位碳原子（原羰基α位碳原子）受胺基供电子的影响，亲核性增强。159160

（1）2-甲基-4-草乙酰基-1,3,5-三酮的制备将69.0g（3mol）钠和950ml无水乙醇置于2L三颈圆底烧瓶中，安装干燥回流冷凝管和汞封搅拌器，空余烧瓶口加塞子密封，反应制备乙醇钠。反应溶液在0-5℃下冰浴搅拌。在5-15℃下低温混合108g（1.5mol）的丁二酮和482g（3.3mol）的乙二酸二乙酯，将混合液倒入分液漏斗，用分液漏斗取代瓶塞，在30分钟内将混合液逐步滴加到溶液中。3.阅读(翻译)以下有关反应操作的原文，请在理解的基础上写出(1)

此反应的完整反应式(原料、试剂和主要反应条件)；(2)此反应的反应机理(历程)。161完全加入后，反应液变为橘红色的粘稠物，继续搅拌至室温，加热回流30分钟后，冰浴中冷却至0℃。将165ml浓硫酸（体积比