幽门螺肝菌感染及其诊治进展

幽门螺肝菌感染及其诊治进展第一页，共七十二页，2022年，8月28日１３０万美元

第二页，共七十二页，2022年，8月28日？！第三页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,H.pylori）发现历程第四页，共七十二页，2022年，8月28日罗宾·沃伦

第五页，共七十二页，2022年，8月28日第六页，共七十二页，2022年，8月28日第七页，共七十二页，2022年，8月28日第八页，共七十二页，2022年，8月28日巴里·马歇尔Barry.Marshall

第九页，共七十二页，2022年，8月28日第十页，共七十二页，2022年，8月28日第十一页，共七十二页，2022年，8月28日命名1983：未鉴定的弯曲状杆菌(unidentifiedcurvedbacilli)1984：幽门弯曲菌(pyloriccampylobacter,campylobacterpyloridis,Cp)1984：弯曲菌样微生物(campylobacter-likeorganism,CLO)1987：幽门弯曲菌(campylobacterpylori)1989：幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)第十二页，共七十二页，2022年，8月28日生物学性状形态：G-,S形、弧形或弯曲状，单极带鞘多鞭毛，末端钝圆。长2.5~4.0um,宽0.5~1.0um。生长条件：5%~8%O2，8%~10%CO2，95%以上的相对湿度，pH6.6~8.4(最适7.0~7.2)。生化反应：尿素酶(+)，氧化酶(+)，触酶(+)，H2S产生(-)，G+Cmol%：37%…第十三页，共七十二页，2022年，8月28日寄生部位Hp仅与胃粘膜的分泌上皮细胞粘附，特定性地定居于胃粘膜上皮细胞表面—胃内或胃上皮化生区定居。第十四页，共七十二页，2022年，8月28日第十五页，共七十二页，2022年，8月28日第十六页，共七十二页，2022年，8月28日第十七页，共七十二页，2022年，8月28日Hp定植和生存的因素动力

保护性酶螺旋形过氧化物岐化酶鞭毛触酶对酸的抵抗

粘附作用尿素酶多种粘辅因子热休克蛋白上皮细胞受体P型ATP酶抑制胃酸分泌的蛋白第十八页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致病机理损害胃粘膜屏障细胞毒素（VacA，CagA）：尿素酶：脂多糖：脂酶：磷脂酶A：溶血素：第十九页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致病机理炎症反应对粘膜的侵袭：炎症细胞的激活：中性粒细胞：单核和巨噬细胞：嗜碱性细胞：嗜酸性细胞：第二十页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致病机理炎症介质白三烯：前列腺素：血栓素：血小板活化因子：炎症与癌变第二十一页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致病机理免疫反应细胞免疫反应：体液免疫反应：自身免疫反应：胃泌素分泌增加胃酸：胃蛋白酶：第二十二页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染及其相关疾病Hp是慢性胃炎和消化性溃疡的重要致病因子

Hp可增加胃癌发生的危险性

Hp根除后可阻断或延缓萎缩性胃炎和肠化的进一步发展

Hp是胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤重要的致病因素

Hp与非甾体类抗炎药（NSAIDs）是PU发生的两个重要独立危险因素

Hp与胃食管反流性疾病（GERD）的关系？

Hp与功能性消化不良（FD）的关系？第二十三页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃炎急性Hp相关性胃炎（急性活动性胃炎）组织学：粘膜上皮细胞退行性变（粘液耗损、细胞脱落、合胞体的不典型增生），胃小凹多形核粒细胞浸润及“腺窝脓肿”形成。表现：上腹部痉挛性疼痛，恶心，呕吐及腹胀，胃酸减少甚或无酸。慢性活动性胃炎第二十四页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃炎慢性Hp相关性胃炎：慢性胃炎病人Hp感染率95%，幽门螺杆菌感染是慢性胃炎最常见的原因。浅表性胃炎(superficialgastritis)弥漫性胃窦胃炎(diffuseantralgastritis,DAG)多灶性萎缩性胃炎(multifocalatrophicgastritis,MAG)第二十五页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与十二指肠溃疡DU患者有高的Hp检出率：80%~100%。Hp感染人群发生DU的危险性是非感染者的9倍以上。Borody：与Hp无关的DU仅为0.3%。根除Hp可促进DU愈合及减少溃疡的复发：Hp的某些菌株与DU：空泡毒素(vacuolatingcytotoxin,VacA)细胞毒素相关基因A(cytotoxinassociatedgeneA,cagA)Hp引起中性白细胞的快速激活与DU：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关系密切第二十六页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致DU的机制胃上皮化生学说：胃泌素-胃酸学说：介质冲洗学说：免疫损伤学说：六因素假说：胃酸/胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎、Hp感染、高胃泌素血症和碳酸氢盐分泌第二十七页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃溃疡GU患者的Hp检出率：55%~93%GU与慢性胃炎Hp与GU愈合和复发的关系第二十八页，共七十二页，2022年，8月28日Hp致GU的机制漏屋顶学说：Hp感染造成的粘膜损伤在胃酸和胃蛋白酶的共同作用下导致胃溃疡的形成。第二十九页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃癌流行病学Hp感染率与胃癌的死亡率呈明显的正相关。共同的流行病学特点：随年龄的增长而增加。胃癌高发区，Hp感染较早出现。第三十页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃癌Hp与胃癌前病变及胃癌的关系胃癌发生的自然病史：正常→浅表胃炎→萎缩胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌Hp作用于其中的某一阶段：Hp高流行地区，Hp感染者较未感染者肠化生率为高（43%vs.25%);Ⅲ型肠化生率在Hp高流行区较低流行区明显胃高（28%vs.17%)Hp可导致并加速肠化生及异型增生的发生；Hp根除后，部分肠化生和异型增生可以逆转。Hp感染引起胃癌相关基因的变异：原癌基因的激活及抑癌基因的突变失活。第三十一页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染与胃癌Hp导致胃癌的三种假说（Parsonnet)：细胞代谢产物直接转化胃粘膜；类似病毒的致病机制，Hp的DNA整合到宿主胃粘膜细胞中，引起转化；Hp引起炎症反应，而炎症有基因毒作用。目前的研究多支持第三种学说，与Hp引起的炎症有关。第三十二页，共七十二页，2022年，8月28日Hp与MALT淋巴瘤MALT淋巴瘤患者Hp感染率高于对照组；Hp感染率高的地区，胃淋巴瘤的发病率也高；Hp感染患者，胃粘膜可出现淋巴细胞浸润及淋巴滤泡，根除Hp后可消退；胃低度恶性的MALT淋巴瘤根除Hp后，淋巴瘤可以消退，高度恶性的MALT淋巴瘤根除Hp也有效。第三十三页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断方法现症感染的诊断方法曾经感染的诊断方法细菌培养组织学检查尿素呼气试验快速尿素酶试验粪便抗原检测血清Hp抗体第三十四页，共七十二页，2022年，8月28日细菌培养胃镜取材:幽门前5cm范围内活检组织1~2块标本转送:保存管置于-20℃保存,尽快分离培养第三十五页，共七十二页，2022年，8月28日细菌培养流程复苏菌株传代增菌保存菌种划单克隆实验用制备培养基第三十六页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌的鉴定菌落透明针尖样，直径1~2mm形态Gram阴性，海鸥状，S状生化反应尿素酶（+）触酶（+）氧化酶（+）第三十七页，共七十二页，2022年，8月28日组织学检查Warthin-Starry银染色—细胞核和Hp着棕黑色胞浆和黏液着浅黄色改良Giemsa染色—组织和Hp呈紫红色第三十八页，共七十二页，2022年，8月28日尿素呼气试验13C-UBT14C-UBT第三十九页，共七十二页，2022年，8月28日快速尿素酶试验第四十页，共七十二页，2022年，8月28日粪便抗原检测第四十一页，共七十二页，2022年，8月28日血清Hp抗体检测单独血清学检查用于大样本的流行病学调查第四十二页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断血清学方法：酶联免疫吸附(ELISA)：

毒素中和实验：

SDS电泳：免疫印记：免疫酶染色：第四十三页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断分子生物学技术：聚合酶链反应技术：原位杂交技术：细胞调亡技术：第四十四页，共七十二页，2022年，8月28日常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比方法敏感性(%)特异性(%)备注组织学93~9995~99不同染色方法结果不同需要观察经验细菌培养70~92100需要熟练技术13C、14C呼气90~100100胶囊剂优于水剂血清学88~9986~99与抗原的质量和种类有关快速尿素酶89~9893~98观察24小时PCR96~100100与引物选择有关

第四十五页，共七十二页，2022年，8月28日Hp各种诊断方法的优缺点

方法侵袭性快速价廉技术难度其他组织学++++++++++可以观察病变细菌培养+++++++++做药敏及获得细菌血清学+++++++不能用于临床RUT+++++++++不能单独用于正规研究14C呼气+++++适于治疗后复查13C呼气–––++需昂贵质谱仪组织PCR+++++++++可检测致病基因胃液PCR++++++++可检测致病基因

第四十六页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断标准临床诊断科研诊断任何一项现症感染诊断方法阳性可确诊细菌培养阳性或其他任何两项阳性第四十七页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断标准

临床诊断标准：下列两项中任何1项阳性者，则Hp阳性。⑴Hp形态学（涂片或组织学染色）检查阳性；⑵尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C-UBT）阳性。

第四十八页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染的诊断标准

科研诊断标准：⑴细菌培养阳性；⑵Hp形态学（涂片、组织学染色或免疫组化染色）检查阳性；⑶尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C-UBT）阳性；⑷血清学试验（ELISA或免疫印记试验等）阳性；⑸特异的PCR阳性。⑴或⑵~⑸中任2项阳性者诊断为Hp阳性

第四十九页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染治疗适应证Hp阳性的下列疾病必须支持不明确消化性溃疡V早期胃癌术后V胃MALT淋巴瘤V明显异常的慢性胃炎V计划使用NSAIDsV部分FDVGERDV胃癌家族史V个人强烈要求治疗者V胃肠道外疾病V第五十页，共七十二页，2022年，8月28日Hp感染治疗适应证第五十一页，共七十二页，2022年，8月28日Hp根除推荐的治疗方案一线方案补救方案二线方案第五十二页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

（一线方案）铋剂（标准剂量）+呋喃唑酮0.1g/甲硝唑0.4g+克拉霉素0.5gbid7天甲硝唑0.4g+四环素0.75g或1.00gbid14天甲硝唑0.4g+阿莫西林0.5gbid14天第五十三页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

（一线方案）质子泵抑制剂（标准剂量）+阿莫西林1.0g+克拉霉素0.5gbid7天甲硝唑0.4g+克拉霉素0.5gbid7天阿莫西林1.0g+呋喃唑酮0.1g/甲硝唑0.4gbid7天第五十四页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

（一线方案）雷尼替丁枸橼酸铋(ranitidinebismuthcitrate,RBC)（标准剂量）+阿莫西林1.0g+克拉霉素0.5gbid7天甲硝唑0.4g+克拉霉素0.5gbid7天阿莫西林1.0g+呋喃唑酮0.1g/甲硝唑0.4gbid7天第五十五页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗二线方案指能够避免或克服Hp对硝基咪唑类和/或大环内酯类耐药性的治疗方案，即替代目前一线治疗药物作为基本治疗的替代方案幽门螺杆菌根除治疗补救方案用于一线治疗药物失败后的治疗方案第五十六页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

四联疗法指传统的铋三联与PPI或H2受体拮抗剂组合如果三联疗法失败，则可以考虑四联疗法四联疗法的Hp根除率可达95%-100%第五十七页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

氟喹诺酮疗法左氧氟沙星100mgbid与雷贝拉唑、阿莫西林或替硝唑联合应用，疗程7天，根除率90%莫氟沙星400mgqd联合兰索拉唑30mgqd或克拉霉素0.5gbid，疗程7天，根除率90%第五十八页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

利福布丁疗法利福布丁是利福霉素衍生物，已被广泛应用于人免疫缺陷病毒感染患者的鸟分支杆菌感染在三联补救疗法用于一线方案失败者利福布丁300mg+泮托拉唑+阿莫西林疗程7天，根除率87%安全高效易对分支杆菌产生耐药性价格昂贵第五十九页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗

根除标准：抗Hp治疗结束至少4周后复查。⑴Hp形态学阴性；⑵尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C-UBT）阴性。用于临床目的，选作1项即可；用于科研目的，需两项均阴性。

第六十页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗失败原因患者依从性差不适当的疗程或药物剂量吸烟和细胞色素P450同工酶CYP2C19的PPI强代谢型患者细菌耐药性的产生第六十一页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗失败对策（一）尽可能地提高患者的依从性耐心解释治疗的重要性说明用药的疗程服药的时间、方法可能出现的副反应第六十二页，共七十二页，2022年，8月28日幽门螺杆菌根除治疗失败对策（二）避免再次应用耐药性高的抗生素避免-硝基咪唑推荐-呋喃唑酮胃内