工艺用水系统2016.3.24

2023/2/512023/2/5北京李宏业136011192401

工艺用水系统

风险管理

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理南通海发水处理工程有限公司总工程师全国医药技术市场协会全国医药教育协会讲师天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师

2023/2/52Water概述今天，水系统为什么这样重要?FDA记录问题的65％与水有关；水系统在过去的药厂设计中重视不够；对医药工业的工艺用水系统研究不够；

2023/2/53水中需除去的物质①电解质

②颗粒③有机物④微生物1.电解质

各类可溶性无机物、有机物以离子状态在水中；由于具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；2023/2/54理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055µS/cm)；

水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。2.溶解气体

水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相或液相色谱仪测定其含量；2023/2/553.有机物有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量；4.悬浮颗粒泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；5.微生物

包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。2023/2/562023/2/5工艺用水系统－概述工艺用水分类饮用水（符合环境卫生要求，无大肠杆菌，菌落数＜500CFU/ml）软化水（符合饮用水要求，出水硬度＜

3PPm）纯化水（既符合饮用水的要求，又符合药典指标要求;菌落数＜100CFU/ml）注射用水（符合药典的要求，菌落数＜10CFU/100ml）62023/2/57

工艺用水系统－概述

原水

深井水

--通过深井开采的水自来水

--城市自来水公司提供的水饮用水2023/2/572023/2/58工艺用水系统－概述

饮用水管理饮用水的标准符合WHO、ISO或国家标准储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可有储水池就要有二次供水水质监测报告储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯»0.05)自来水泵定期切换2023/2/582023/2/59原水、自来水及饮用水的风险点井水及自来水的日常检测井水及自来水的第三方检验水池、水罐密闭加锁，不可随意打开二次供水加氯弄清原水、自来水及饮用水的关系2023/2/59北京李宏业136011192402023/2/5102023/2/5工艺用水系统验证－概述饮用水的处理软化去离子去除颗粒物除菌处理102023/2/5112023/2/511处理技术悬浮物有机物离子微粒微生物热原凝聚沉淀+

++砂过滤+

++活性炭吸附+

+筒式过滤+

++

++

+反渗透（RO）+

+++

+++

++

++

++

++

++

+离子交换+

++

+紫外线杀菌++

++

+膜过滤（MF）+

++

++

++超过滤（UF）+

++

+多效蒸馏+

+++

++

+工艺用水处理技术2023/2/512软化水管理软化前处理

--沙滤,多项介质过滤取决于SDI的数值

--除氯

-活性碳法

-化学方法(NaHSO3)软化水的标准软化管理要求--00ppm----2ppm

--硬度计定期校正

--软化器要定期切换

--操作、切换要有记录（设备日志）软化后要考虑系统循环2023/2/5122023/2/513软化过程的风险点弄清水的污染指数SDI根据SDI确定预过滤，沙滤、多相解质等除氯的方式

--化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制）

--有机碳过滤器的热水消毒硬度测试

--硬度计按时校验

--络合滴定液的效期软化器（附图一、二）

--手动切换填写设备日志

--串联式软化器2023/2/5132023/2/514全自动串联式软化器（图一）2023/2/515阳离子软化器（串联）（图二）2023/2/5162023/2/5工艺用水系统验证－概述纯化水以饮用水为水源应符合药典标准化学微生物防止再污染防止微生物繁殖162023/2/5172023/2/5工艺用水系统验证－概述纯化水处理离子交换超滤反渗透（附图三）电渗析蒸馏（附图四）172023/2/518反渗透设备（图三）2023/2/519多效蒸馏水机（图四）2023/2/5202023/2/5工艺用水系统验证－概述注射用水以饮用水或纯化水为水源制备欧洲药典和中国药典要求用蒸馏法制备美国药典中可使用反渗透及蒸馏法202023/2/5212023/2/521工艺用水系统验证－概述水质类型用途水质要求饮用水①制备纯化水的水源②非无菌原料药最终精制前所有中间体的生产、培养基配制③设备、容器的初洗应符合生活饮用水标准纯化水①制备注射用水(纯蒸汽)的水源②非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水③注射剂、无菌药品瓶子的初洗④非无菌药品的配料⑤非无菌原料药精制应符合药典标准注射用水①无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水②注射剂、无菌冲洗剂配料③无菌原料药精制④无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合药典标准纯蒸汽①无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热灭菌处理②培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合药典注射用水标准2023/2/522纯化水的管理纯化水的标准根据SDI考虑絮凝剂R/O反渗透膜

--产水比率减少10%

--电导率增加10%

--入口压力增加10%离线备用泵自反渗透膜开始系统必须循环2023/2/5222023/2/523反渗透和电子除盐EDI风险点反渗透膜前是否加絮凝剂反渗透膜的正常运行参数离线备用泵反渗透和连续除盐回路要循环（附图五）连续除盐正常运行参数反渗透和连续除盐的微生物控制反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命2023/2/5232023/2/524图五2023/2/525纯化/注射水的回路风险点回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死角隔膜阀）不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰管道内表面粗糙度Ra<0.5u

--纯化水316L或304

--注射水316L新系统要做清洗钝化2023/2/5252023/2/526纯水系统（热水消毒）（附图六）巴氏消毒（附图七）换热器的选择（附图八、九）系统的保温与循环系统的温度测定点2023/2/5262023/2/527热水消毒设备（图六）2023/2/528巴氏消毒系统（图七）温度指示控制蒸汽疏水器热水凝结水

锅炉蒸汽TIC板式换热器待消毒装置（活性炭过滤器）2023/2/529双管板列管式换热器（图八）2023/2/530双管板列管式换热器(有效避免交叉污染)（图九）2023/2/531纯化/注射水的回路、储罐风险点管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录（附图十～图十五）焊工要有焊工证书并存档管道死角3至6倍管道直径（附图十六、十七）

●

盲管检查●长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水”●三种判断方法（推荐）

——1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封点的6D——2001年ISPE水和蒸汽基准指南的从主管外壁到支管阀门密封点的长度L<=3倍支管直径D——2009年ASMEBPE的2D，是从主管内壁到支管盲端或阀门密封点L，直管内径为D，L<=2D2023/2/5312023/2/532

回水进罐要装喷淋球（附图十八）液位最好采用称重式测量主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排掉。2023/2/533不锈钢管道的连接(焊接)（图十）人工TIC焊接

(厚度0~3mm)机械自动TIG轨迹焊接2023/2/534手工焊接的缺陷（图十一）2023/2/535自动焊接原理

直管段长度焊钳夹持点轨道焊接点头部

使用自动TIG焊接如管道焊机，电极围绕管外壁旋转完成焊接过程。只有当技术上不允许自动焊接时才采用用手动焊接。（图十二）2023/2/536自动焊接器材

（图十三）2023/2/537德国全自动焊机（图十四）

2023/2/538内窥镜检测仪（图十五）2023/2/539使用点死段短死水段长死水段任何不流动的支管=死水段图十六2023/2/540支管路死水段长度为6倍管径小于直径D零死水段阀的密封点死水段D=支管的直径零死水段图十七2023/2/541图十八2023/2/542工艺用水泵应具有的能力

泵通常处在系统的最低点；45度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体(SIP)；（附图十九）可保护性自身排放，但应注意死角；要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数Re＞

2000，流速>2m/s）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系

统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排

尽系统内积水和不积存气体。2023/2/543气室卫生级工艺用水泵（图十九)2023/2/544通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少。自动轨迹焊接的优点2023/2/545惰性保护气体纯度对焊接管道的影响

氩气保护焊接的变色区残余氧含量的影响2023/2/546纯化/注射水的回路、储罐风险点仪表连接应采用卫生接口连接呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热（附图二十～图二十三）呼吸器要定期测试更换紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水)

--工作时间、紫外强度、灯管报警（附图二十四）2023/2/5462023/2/547贮罐呼吸过滤器的使用注意（图二十）呼吸过滤器循环泵除菌呼吸过滤器（过滤效率：99.95%）根据需要设置无循环及灭菌系统时无作用形式如左图，十分简单增设时，防止过滤器上部积冷凝水，导致吸瘪。可采用保温方式即保温呼吸过滤器贮罐2023/2/548密理博呼吸器（图二十一）2023/2/549密理博电加热呼吸器（图二十二）2023/2/550呼吸器在线灭菌示意图（图二十三）2023/2/551紫外灭菌灯（图二十四）2023/2/5512023/2/552纯化/注射水的回路风险点水管路要有流量计、恒压装置控制流速--0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE国际制药工程师协会)

--速度过低,有细菌滋生的危险

--速度过高,管壁长Rouge

--换热器要用双管板式,冷热媒的

--压力要小于纯水压力2023/2/5522023/2/553回水控制的风险点温度、流速、电导率及TOC

（附图二十五）2023/2/5532023/2/554回水控制（图二十五）2023/2/555注射水系统的风险点注射水标准注射用水可采用70℃以上保温循环注射水管道、储罐316L管道焊接及连接光滑阀门选用隔膜阀（附图二十六）要有适当的过滤器储罐呼吸器要采用疏水性,电加热避免潮湿滤芯要做完整性实验2023/2/5552023/2/556隔膜阀原理及选用（图二十六）锻造

阀体铸造

阀体阀盖

横隔膜

阀体隔膜2023/2/557水系统的风险点洁净蒸汽消毒前要将水排净除电子记录外要有设备日志打印及电子记录应保存5年系统一旦崩溃应能立即恢复系统不能有泄漏、滴漏微生物定期取样图纸管理与控制

2023/2/5572023/2/558水系统的风险点变更及不符合的管理年度回顾

--目的

--范围

--内容

-年度变更及不符合事件汇总总结

-年度校正计划执行情况

-年度预防性维修计划执行情况

-年度测试趋势（化学、微生物）

--结论2023/2/5582023/2/559风险问题洁净区取样

--酒精消毒X

--排水√

--取样√洁净区取样与生产过程用水必须一致非洁净区取样

--酒精消毒√

--排水√

--取样√2023/2/5592023/2/560风险问题纯化水的回路/用点安装0.2u的过滤器

--没有安装的必要注射水的回路/用点安装0.2u的过滤器

--没有安装的必要，若安装会产生内毒素的风险2023/2/5602023/2/561风险问题臭氧消毒--有专门的研究文献证明，臭氧对某些的细菌是不起作用的--臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应关系--最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽消毒2023/2/561北京李宏业136011192402023/2/562风险问题所有用于连接在用水点的软管，必须有编号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆掉2023/2/5622023/2/5632023/2/5纯化水系统验证－设计确认设计要求预处理设备能除去5μm以上粒径的微粒预处理后的水质（以下指标应根据具体设备而定）浊度：<1.0Ftu；氯化物：<150mg/L；PH值：5-8；进水温度：10-35℃多介质过滤器：能自动反冲、再生、排放软水器：能自动反冲、再生、排放活性炭过滤器：能自动反冲，可用热水或蒸汽消毒63（附图二十七）2023/2/564活性炭过滤器（图二十七）2023/2/5652023/2/5纯化水系统验证－设计确认反渗透设备反渗透主机的设计：水的利用率应达到70—75%，反渗透系统的总脱盐率应≥97%反渗透装置应有自动清洗功能。反渗透装置进口处应安装3.0μm的过滤器储罐316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。贮水罐上安装0.22μm疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。能经受121℃高温的消毒。排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀652023/2/5662023/2/566纯化水系统验证－设计确认管道系统和分配系统316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。管道有一定倾斜度，便于排除存水。管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。使用点装阀门处的“死角”段（deadleg）长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。662023/2/5672023/2/5纯化水系统验证－设计确认所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80℃~90℃）或纯蒸汽杀菌消毒（121℃）。输送泵316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。（附图二十八、二十九）卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水热交换器热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。采用316L不锈钢制；672023/2/568水系统管壁表面质量的重要性

①系统运行过程中的洁净能力

②微生物引起的表面截留

③抵抗腐蚀的能力

④移动金属杂质滞留

电抛光前电抛光后管道表面电抛光图二十八2023/2/569不锈钢管道的内壁纯化：

酸洗钝化液采用15%的化学纯的硝酸、84％的纯化水、1％的氢氟酸，在50℃～60℃温度下循环15分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺保护层,再用无盐水再冲洗30分钟，检查系统进出口PH相等为合格。钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊缝无钝化保护层CrO钝化保护层图二十九2023/2/5702023/2/5纯化水系统验证－设计确认按卫生要求设计；电抛光和钝化处理；可完全排除积水。紫外灭菌器（附图三十）要求有记录时间的仪表和光强度的仪表浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸702023/2/571紫外线杀菌器的结构（图三十）2023/2/5722023/2/5纯化水系统验证－设计确认系统参数要求出水能力供水压力进水的水质要求功耗产量供应商审计722023/2/5732023/2/5纯化水系统验证－安装确认公用系统连接纯化水制备装置多介质过滤器活性炭过滤器过滤器材质充填物质：质量与填充效果压力原水流速732023/2/5742023/2/5纯化水系统验证－安装确认精密过滤器过滤器外壳材质过滤器材质完整性试验反渗透系统反渗透膜的材质连接状况流量压力电导率显示742023/2/5752023/2/5纯化水系统验证－安装确认储罐及呼吸器材质呼吸器的规格呼吸器完整性试验输送泵灭菌器（紫外、巴氏）材质紫外时间计数器光强度监测752023/2/5762023/2/5纯化水系统验证－安装确认管道分配系统（附图三十一）管道、阀门的材质不锈钢316L隔膜阀管道的连接和试压6D原则762023/2/577纯化水分配系统（图三十一）2023/2/5782023/2/5纯化水系统验证－安装确认管道的清洗、钝化、消毒纯化水循环预冲洗1%NaOH溶液（72℃~75℃）循环清洗纯化水冲洗8%硝酸溶液（49℃~52℃）循环钝化纯化水连续冲洗排放口出水PH=5~7进、出口纯化水电导率一致消毒782023/2/5792023/2/5纯化水系统验证－安装确认仪器仪表的校准电导仪流量计压力表792023/2/5802023/2/5纯化水系统验证－运行确认系统运行参数的检查运行时各过滤器的压差出水能力工作温度反渗透装置的运行压力、出水能力灭菌系统能否正常工作802023/2/5812023/2/5纯化水系统验证－运行确认水处理单元的水质检测多介质过滤器水的浊度活性炭过滤器氯化物PH反渗透系统脱盐率电导率灭菌器（紫外、巴氏）微生物数812023/2/5822023/2/582纯化水系统验证－性能确认第一阶段2-4个周期取样计划取样点取样频次储罐每天一次总送水口每天一次总回水口每天一次使用点每周期一次2023/2/5832023/2/583纯化水系统验证－性能确认第二阶段2-4个周期取样计划取样点取样频次储罐每天一次总送水口每天一次总回水口每天一次使用点每周期一次2023/2/5842023/2/584纯化水系统验证－性能确认第三阶段（至少1年的日常监测数据10-11个月）取样计划取样点取样频率监控指标送回水总管及支管每周微生物各使用点轮流取样每周微生物最远用水点每天化学、微生物贮罐每周化学、微生物2023/2/5852023/2/5纯化水系统验证－性能确认第一阶段完成后，若水质符合药典标准，则可以进行使用第一、第二阶段验证完成后，应制定警戒限和行动限852023/2/5862023/2/5注射用水系统验证设计确认要点蒸馏水机采用316L不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；电抛光并作钝化处理；装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水纯蒸汽消毒系统管道分配系统的保温

（附图三十二）862023/2/587蒸馏水分配系统（图三十二）2023/2/5882023/2/5注射用水系统验证安装确认要点管道焊接用于氩弧焊的设备焊接参数（频率、电流等）焊接接头的数量X光探伤（附图三十三）不锈钢管道的材质（附图三十四）所使用的不锈钢管的批号、来源882023/2/589X光探伤（图三十三）2023/2/590光谱仪（图三十四）2023/2/5912023/2/5注射用水系统验证运行确认要点检查注射用水处理各个设备的运行情况检查电压电流、大炉蒸汽、供水压力。检查测定设备的参数通过化验分析每个设备进、出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、流量，看是否达到设计要求912023/2/5922023/2/5注射用水系统验证检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。检查水泵，保证水泵按规定方向运转检查阀门和控制装置工作是否正常检查贮水罐的运行温度，70度以上保温循环922023/2/5932023/2/5注射用水系统验证性能确认要点化学微生物细菌内毒素932023/2/594验证过程中的风险验证文件的逻辑性草案和报告的区分草案批准后，执行前的培训所有的使用点在一个月内取样洁净区取样与生产过程的操作一致2023/2/5942023/2/595水系统检查容易