药剂学第十章 灭菌制剂和无菌制剂

第十章灭菌制剂和无菌制剂第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术与理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第一节概述灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术基本概念无菌（sterility)：系指在某一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作（asepictechnique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。基本概念一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂：不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：

限定染菌的种类与数量。定义灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂局部用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求

1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

2、无热原：特别是供静脉注射或脊椎腔注射的注射剂以及一次用量超过5ml的注射剂。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。

4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。

6、pH:4-9。7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。

8、降压物质：符合规定，确保用药安全。在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。此外，有些还检查溶血作用、致敏作用等第二节灭菌制剂与无菌制剂的

相关技术和理论一、水处理技术二、液体的过滤技术三、热原的去除技术四、渗透压调节技术五、灭菌和无菌操作技术六、空气净化技术制药用水的种类

饮用水2纯化水3注射用水4一、水处理技术

(一)概述饮用水1灭菌注射用水5(二)各种水的来源和质量要求1）原水（raw-water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水。2）饮用水（tapwater）：天然水经过净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。3）纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

应符合《2010中国药典》所收载的纯化水标准。

4）注射用水：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

5）灭菌注射用水：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。应符合2010中国药典所收载的注射用水标准。

表：工艺用水分类用

途水质要求饮用水1.制备纯化水的水源

2.口服剂瓶子初洗

3.设备、容器的初洗

4.中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取应符合生活饮用水卫生标准(GB5749－85)纯化水1.制备注射用水(纯蒸汽)的水源

2.非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水

3.注射剂、无菌药品瓶子的初洗

4.非无菌药品的配料

5.非无菌药品原料精制应符合2010中国药典标准注射用水1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水

2.注射剂、无菌冲洗剂配料

3.无菌原料药精制

4.无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合2010中国药典标准（三）原水处理技术原水絮凝机械过滤精密过滤饮用水过滤是除去原水中悬浮固体杂质的有效方法。通常采用石英砂滤器、活性炭滤器及细过滤器组合而成的过滤器。石英砂滤器可以滤除较大的固体杂质；活性炭滤器可以吸附有机物，如热原等；细过滤器可除去5μm以上的微粒。过滤

原水处理方法有电渗析法、反渗透法及离子交换法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。电渗析法电渗析法指的是在外加直流电场的作用下，利用阴离子交换膜和阳离子交换膜的选择透过性，使一部分离子透过离子交换膜而迁移到另一部分水中，从而使一部分水淡化而另一部分水浓缩的过程。当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。原理：将阳离子交换膜(树脂)装在阴极端，显示负电场；阴离子交换膜(树脂)装在阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解质而得纯化水。反渗透法反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。《美国药典》从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。

1、反渗透的基本原理：反渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。

渗透现象反渗透现象盐水半渗透膜纯水1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜2、反渗透法的特点

除盐、除热原效率高。制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，也不回结垢。设备体积小，操作简单，单位体积产水量高。能源消耗低。对原水质量要求高，水中杂质会降低膜的使用效果。3、反渗透制水系统

反渗透法制备注射用水的工艺流程为：饮用水→预处理→一级高压泵→一级反渗透→二级高压泵→二级反渗透→纯化水

离子交换法离子交换法，就是将水连续通过离子交换树脂，除去水中阴、阳离子的方法，同时对细菌、热原也有一定的清除作用。

1、离子交换法原理饮用水中的阴、阳离子分别与两种树脂上的极性集团发生交换而被除去。例如使组成水质硬度的钙镁离子，与离子交换剂中的钠离子或氢离子进行交换，钙镁离子被钠或氢离子所取代，从而获得水质软化的效果。离子交换树脂的类型我国医药生产中，常用的树脂有两种:732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。

2、离子交换柱的结构产水量为5m3/h以下时，柱高与柱径之比为5—10：1；产水量较大时，柱高与柱径之比为2—5：1；离子交换柱的运行操作包括制水、反洗、再生、正洗等四个步骤。3、离子交换法制备纯化水工艺（1）离子交换柱的组合单床：柱内只放一种树脂。复合床：一阳树脂柱与一阴树脂柱串联而成。混床：阴阳离子树脂以一定的比例混合均匀装入同一柱内，阴阳离子树脂按2：1的比例混合放置联合床：复合床与混合床串联组成，出水质量高。（2）离子交换法制备纯化水工艺饮用水→过滤器→阳树脂床→阴树脂床→混合床→去离子水离子交换树脂电渗析和离子交换相比，有以下异同点：

(1)分离离子的工作介质虽均为离子交换树脂，但前者是呈片状的薄膜，后者则为圆球形的颗粒；(2)从作用机理来说，离子交换属于离子转移置换，离子交换树脂在过程中发生离子交换反应。而电渗析属于离子截留置换，离子交换膜在过程中起离子选择透过和截阻作用。所以更精确地说，应该把离子交换膜称为离子选择性透过膜；(3)电渗析的工作介质不需要再生，但消耗电能；而离子交换的工作介质必须再生，但不消耗电能。（四）注射用水的制备技术制水方法

综合法蒸馏法反渗透法注射用水的收集保存注射用水:不含热原，专供注射的蒸馏水和高纯水。蒸馏法是我国药典法定的制备注射用水的方法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。

纯化水蒸馏水机微孔滤膜注射用水一、蒸馏水器各种蒸馏水器都是利用液体遇热气化遇冷液化的原理制备蒸馏水的。组成：蒸发锅、隔膜器、冷凝器（1）塔式蒸馏水器以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水；以蒸汽为热源改善环境；有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内；在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器。1.蒸气进口；2.蒸气选择器；3.加热蛇管；4.废气排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫装置；8.挡水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排气孔塔式蒸馏水器结构示意图（2）多效蒸馏水器多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压力和效数。压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。多效式蒸发蒸馏水器示意图蒸馏

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器DZQ130型型不锈钢电热蒸馏水器电热列管式多效蒸馏水机多效蒸馏水器的工作原理：进料水（纯化水）进入冷凝器被塔5进来的蒸气预热，再依次通过塔4、塔3、塔2及塔1上部的盘管而进入1级塔，这时进料水温度可达130C或更高。在1级塔内，进料水被高压蒸气（165C）进一步加热部分迅速蒸发，蒸发的蒸气进入2级塔作为2级塔的热源，高压蒸气被冷凝后由器底排除。在2级塔内，由1级塔进入的蒸气将2级塔的进料水蒸发而本身冷凝为蒸馏水，2级塔的进料水由1级塔经压力供给，3级4级和5级塔经历同样的过程。最后，由2、3、4、5级塔产生的蒸馏水加上5级塔的蒸气被第一及第二冷凝器冷凝后得到的蒸馏水（80C）均汇集于收集器即成为注射用水。多效蒸馏水器的产量可达6吨/h。本法的特点是耗能低，质量优，产量高及自动控制等。（3）气压式蒸馏水器利用动力对二次蒸汽进行压缩、循环蒸发而制备注射用水的设备。气压式蒸馏水器：主要由自动进水器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。其通过蒸气压缩机使热能得到充分利用，也具有多效蒸馏水器的特点，但电能消耗较大。二、蒸馏过程中注意事项1、严格按要求操作，调节好蒸汽与冷却水的流量。2、蒸馏锅内水位不宜过高。3、蒸馏器应定时拆洗。4、初馏液不要，检查合格后方可收集。

2.反渗透法反渗透法是20世纪60年代发展起来的新技术，美国药典19版（1975）首次收载为备注射用水的法定方法之一。有机微粒、胶体物质、和微生物等有机物排除的机理为机械过筛，与有机物的分子量有关。在膜的表层孔隙大小为1~2nm，分子量大于300的几乎全部除净，因此可除去热原。使用一级反渗透装置除离子的能力为一价离子90%~95%，二价离子98%~99%（除氯离子达不到注射用水的要求，应使用二级反渗透装置才能彻底除去氯离子）。本法具有耗能低，水质高设备使用及保养方便等优点。虽然反渗透法国内目前主要用于原水的纯化，但使用这一技术制备注射用水正在进行深入研究。

3.综合法制备注射用水流程图4.注射用水贮存与输送

应在80C以上密封保存或65C以上循环或4C以下保存

贮存周期不宜超过12h

注射用水的贮存

采用循环管路输送，管路应保温注射用水的输送5.纯化水质量检查无色的澄清液体、无臭、无味纯化水要求氯化物、重金属、PH、铵盐、热原等检查项目二、滤体的过滤技术

（一）概述过滤是利用过滤介质截留液体中的混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。通常将过滤介质成为滤材；待过滤的液体称滤浆；被截留于过滤介质的固体称滤饼；通过过滤介质的液体称滤液。53

（二）影响过滤的因素液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－过滤容量；P－操作压力；r－流过层中毛细管半径；t－过滤时间；－液体粘度；L－毛细管长度；V/t－过滤速度。

(1)砂滤棒过滤器硅藻土烧结，适于粘度高、大量滤液的过滤白陶土烧结，适于低粘度的液体过滤优点：价廉易得，滤速快，适于大生产中粗滤缺点：易脱砂，对药液吸附性强，难清洗（三）过滤器和过滤装置(2)垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号，由于生产厂不同，代号亦有差异，垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。(3)微孔滤膜微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。①微孔滤膜的性能测定；，通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。微孔滤膜测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。流速的测定；常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。微孔滤膜②微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。微孔滤膜过滤器

主要用于注射剂精滤和除菌过滤。优点：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。

常见的过滤方式(1)高位静压滤过装置：压力稳定，过滤速度较慢；(2)减压滤过装置：药液不易污染，但压力不稳，操作不当易影响质量；(3)加压滤过装置：压力稳定，过滤速度快，质量好，产量高，多用于药厂大量生产。减压滤过装置加压滤过装置

三、

热原的去除技术

热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。

1.热原的组成

一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenouspyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热[1]，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。

热原的组成

热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。2.

热原的性质

(1)耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。3.

热原的污染途径

(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；(2)从原料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；(3)从容器、用具、管道和装置等带入因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；3.

污染热原的途径

(4)制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；(5)从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。4.

热原的除去方法

(1)高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；(4)离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；(5)凝胶滤过去国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。四、渗透压调节

等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlicsolution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。73

2、渗透压的测定与调节

溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。74

冰点降低数据法

一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。75

例配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=012×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。

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氯化钠等渗当量法

X＝0.009V－EW氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则：氯化钠的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。

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3、等张调节

在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。五、灭菌和无菌操作技术灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。无菌（sterility)：系指在某一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作（asepictechnique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法

无菌操作法（一）物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法1.干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：

135~145℃灭菌3~5h；

160~170℃灭菌2~4h；

180~200℃灭菌0.5~1h

火焰灭菌法干热空气灭菌法火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2.湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：

121℃(67kPa)、15min；

121℃(97kPa)、30min；

116℃(139kPa)、40min流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间影响湿热灭菌因素蒸气性质蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。影响湿热灭菌因素其他介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高2.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。3.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）紫外线灭菌法（2）微波灭菌法（3）辐射灭菌法（1）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。射线灭菌法（1）紫外线灭菌法灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。（2）微波灭菌法热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。微波杀菌机理非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。（3）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。射线灭菌法（3）辐射灭菌法优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。（二）化学灭菌法气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。药液法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。

（三）无菌操作法106

无菌操作场所：

①无菌操作室；

②层流洁净工作台；

③无菌操作柜。

无菌操作柜分小型无菌操作与联合无菌操作两种。小型无菌操作柜又称单人无菌柜，式样有单面式与双面式两种。联合无菌操作柜是由几个小型操作柜联合制成，以使原料的精制，传递分装及成品暂时存放等工作全部在柜内进行。近年来，采用层流洁净工作台作无菌操作，使用方便，效果可靠。

无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底的灭菌。

每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新洁尔灭溶液或75％酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。1.无菌操作室的灭菌(二)无菌操作

操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。安瓿要150-180℃，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121℃，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。(三)无菌检查法

药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死芽孢为标准(细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不易杀死)。在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要达到灭菌的目的，且要保证药稳定性。法定的无菌检查法，包括有试管接种法和薄膜过滤法。薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可滤过较大量的样品可滤除抑菌性物质，滤过后的薄膜，即可直接接种于培养基管中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数减少，节省培养基，操作比较简单。（四）灭菌参数（F值和F0值）

D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。1.D值

在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-gNt=kt/2.303微生物死亡的速度:D=t=2.303/k(lg100-lg10)不同灭菌法不同微生物的D值

灭菌方法微生物温度介质或样品D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产芽胞梭状芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒灭菌参数Z＝T2－T1／logD2－logD12.Z值

降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。

F值F为在一定温度(T)，给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(equivalenttime)，以分为单位。3、F值与F0值F=t10(T-T0)/Z

t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1.0或更小，T是每个t测量被灭菌的温度，T0是参比温度。

F0值F0值为在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效果与121℃，

Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。

物理F0=t10(T-121)/Z也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，当Nt为10-6时(原有菌数的百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。

F0值的计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121℃湿热灭菌时，灭菌器内的温度虽能迅速升到121℃，而被灭菌物品内部则不然，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0

值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，故用F0

来监测灭菌效果有重要的意义。由于F0

是将不同灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时的效力，故F0

值可作为灭菌过程的比较参数。

为了使F0测定准确，先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的温度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。

122

为了确保灭菌效果，还应注意两个问题，根据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。其次计算F0

时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0

为8分，则实际操作应控制F0为12分。

影响F0值的因素：容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。六、空气净化技术（一）概念空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。注射剂生产车间区域划分：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。

1、洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流（二）洁净室的净化标准

2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求

人员要求：水洗、更衣、风淋

物件要求：洁净处理

内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等

3、空气净化系统的设计及要求

(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效－中效－高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效－中效)。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。

局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等（二）洁净室的净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15初效过滤器：滤除＞5μm的尘粒，效率达20％～80％，也称预过滤器，采用易拆卸的平板型或袋型。中效过滤器：滤除＞1μm的尘粒，效率达20％～70％，外形结构与初效过滤器相似，滤材不同。亚高效过滤器：滤出＜1μm的尘粒，效率达95％～99.9％，采用叠式过滤器。高效过滤器：滤出＜1μm的尘粒，对0.3μm的尘粒过滤效率达99.97％以上，采用折叠式过滤器，特点是效率高、不能再生、安装时不能倒装。空气过滤器的分类（三）空气净化技术1.空气的过滤净化效果(1)一般净化

指标是温度和湿度，采用初效过滤器。(2)中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。(3)超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。空气过滤器空气过滤器的种类板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。空气过滤器的特性

1）过滤效率

2）穿透率和净化系数

3）容尘量空气过滤器的特性：

(1)过滤效率()

=1-C2/C1多级串联过滤=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透率(K)和净化率(Kc)

K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2

(3)容尘量：系过滤器允许积尘的最大量。一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。(2)净化气流的组织：层流：层流的空气流线以平行状态单向流动，常用于100级的洁净区。层流分为垂直层流和水平层流。乱流：乱流的气流具有不规则的运动轨迹，习惯上也称为紊流。乱流洁净室有多种送、回风形式，根据洁净等级和生产需要而定。送风和回风形式对气流组织的影响较大，常见的送风形式有侧送风和顶部送风。回风对气流组织的影响不大，常安装于墙下，以调节回风量和防止杂物被吸入、第三节注射剂一、概述注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入机体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配成溶液或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的分类(1)溶液型注射剂

对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、西咪替丁注射液等。(2)混悬型注射剂

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。(三)乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以溶于油性溶剂里，再分散于水相中制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。(四)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。注射剂的分类注射剂的给药途径

(1)

皮内注射[intracutaneousinjection]

皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。注射剂的给药途径

(2)皮下注射[subcutaneousinjection]

注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。注射剂的给药途径

(3)肌内注射[intramuscularinjection]

注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。注射剂的给药途径

(4)

静脉注射[intravenousinjection]

静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。注射剂的给药途径

(5)

脊椎腔注射[intraspinalinjection]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0~8.0之间，注入的速度应缓慢。注射剂的给药途径

（6）动脉内注射（intra-arterialinjection)

注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其他

包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的特点

(1)药效迅速，作用可靠

药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。

(2)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。(3)适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，药物不易被胃肠道吸收，或可以注射给药。注射剂的特点

注射剂的特点

(4)

发挥局部定位作用

局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。(5)可产生长效作用

一些长效药物课缓慢释放药物长达数天、数周或数月。（6）较其他液体制剂耐贮存（7）依从性较差（8）制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。（9）质量要求高注射剂的质量要求

(1)无菌

注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

(2)无热原

无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。注射剂的质量要求

(3)澄明度

注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。(4)安全性

注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。注射剂的质量要求

(5)渗透压

注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。(6)pH

注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。注射剂的质量要求

(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。二、注射剂的处方组成注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节注射剂的处方主要有主药、溶剂和PH调节剂、抗氧剂、络合剂等附加剂组成（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。必要时可对原料药进行精制并制定内控标准，达到注射用的质量要求，并经相关部门批准后方可使用。（二）常用注射用溶剂包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。1.注射用水注射用水的质量要求

注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。2.注射用油

注射用油的质量要求，《中国药典》2000年版二部附录有明确规定:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。

碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

3、其他注射用溶剂

(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2)丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。常用浓度为1%～50%。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。(3)甘油本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。常用浓度一般为1～50%。其他注射用溶剂

(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加主药的溶解度（2）增加药物的理化稳定性（3）调节渗透压（4）抑制微生物生长

（5）调节PH（6）减轻疼痛或对组织的刺激性。增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2

缓冲剂：用量

醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06

助悬剂：用量

明胶2.0甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75果胶0.2

螯合剂：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1抑菌剂：用量苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01

稳定剂：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸钠0.4三、注射剂的制备

注射剂车间的设计与生产管理

注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般生产区、控制区、洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为1万级或100级。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。内部结构室内墙壁要平直，无缝隙，无死角，无颗粒性物质脱落，内墙饰面材料可用环氧树脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室内电气线路，抽气管道应全部嵌人夹墙内，墙壁与天棚及地板连接处，亦应砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或环氧树脂涂面，光滑、平整、耐腐蚀。100级洁净室不宜设置地漏。要求较高的洁净室采用空调，不设计窗户。门要求光滑，关闭严密。开启方向朝洁净度高的房间，门框应无门槛。注射剂的容器和处理方法1.注射剂容器种类和式样注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。

粉末安瓿系供分装注射用粉末或结晶性药物之用。故瓶的口颈粗或带喇叭口，便于将药物装入，这种瓶的瓶身与颈同粗，在颈与身的连接处吹有沟槽，以便临用时锯开，灌入溶剂溶解后注射。

目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。2.安瓿成分与产品质量的关系

若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品。外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象。玻璃容器的要求1)安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；(2)应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；(3)熔点较低，易于熔封；(4)不得有气泡、麻点及砂粒。(5)要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；(6)应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；目前制造安瓿根据它们的组成可分：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。除玻璃组成外，安瓿的制法、贮藏、退火等技术条件，也在一定程度上影响安瓿的质量。3.安瓿的检查

一般必须通过物理和化学检查。物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。安瓿的切割与圆口

手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压。4.安瓿的洗涤

安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃30分钟热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。5.安瓿的干燥或灭菌

安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时。大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。经过350℃的高温，很快就完成了干热灭菌，而且安瓿极为洁净。灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。

（三）注射液的配制与滤过注射液的配制

1.投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2000年版所规定的各项杂质检查与含量限度。医疗上确实需要，必须将普通药用原料进行精制，使之符合注射原料标准，并经有部部门批准后方可使用。活性炭要使用针剂用炭。

在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。

2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。可用不锈钢配液缸、玻璃、搪瓷桶等容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。

3.配制方法

配液方式有两种，一种是全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。另外还有将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。配制注射液时应在洁净的环境中进行。所用器具、原料等尽可能无菌。配制剧毒注射液，应雅阁称量与校核，并防止交叉污染。对不稳定的药物应注意调配顺序，先加稳定剂或惰性气体。对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用，配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。

（四）灌装和封口(一)手工灌封

(二)机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。⑤灌注药液的安瓿在封口工位进行熔封。五个动作顺序进行，而且必须协调，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的。(三)通气问题常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，纯度差的氮气缓冲瓶硫酸碱性焦性没食子酸1%的高锰酸钾安瓿二氧化碳浓硫酸硫酸铜溶液1%的高锰酸钾溶液50%甘油溶液安瓿

（五）灭菌和检漏(一)灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般可用湿热灭菌121℃15分钟或116℃40分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。凡