药物制剂分析

药物制剂分析概论第十八章主要内容第一节药物制剂类型及其分析特点第二节片剂分析第三节注射剂分析第四节复方制剂分析学习要求掌握：片剂和注射剂的分析熟悉：复方制剂分析了解：药物制剂类型及其分析特点药物制剂（1）可以更好的发挥疗效（2）降低药物毒副作用（3）方便使用、贮存和运输——药物以制剂形式供临床使用，为什么？原料→制剂：加入赋形剂、稀释剂、附加剂（稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并经过适当的工艺流程加工而成。片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、酊剂、软膏剂（乳膏剂、糊剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂（粉雾剂、喷雾剂）、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂（口服混悬剂、口服乳剂）、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂（冲洗剂、灌肠剂）、搽剂（涂剂、涂膜剂）、凝胶剂、贴剂等21种。药典收载的制剂类型第一节药物制剂类型及分析特点复杂性原料药：成分单一，根据药物的理化性质制剂：活性成分和辅料、药物含量低、须进行剂型检查。不同的剂型：质量控制项目、指标、分析方法、样品前处理方法都不同。分析依据：（1）药物的理化性质（2）附加成分有无干扰（3）干扰程度如何（4）如何消除或防止干扰（5）复方制剂各有效成分间的干扰药物制剂分析的特点阿托品：原料—非水滴定法片剂、注射剂—酸性染料比色法阿司匹林：原料—直接滴定法片剂—两步滴定法肠溶剂—两步滴定法栓剂—HPLC法p4671和2示例——在一定程度上多方面体现药品的质量，是制剂分析不可缺少的组成部分。尤其是在药品的使用环节，具有更重要的意义。（一）药物制剂性状分析的特点（二）药物制剂鉴别的特点用合格的原料药制备，故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复；主要检查制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质。以相应原料药的鉴别为基础，要考虑辅料的影响。

p468：例3、42.剂型检查与安全性检查制剂通则：各剂型的质量标准片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度等注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值；无菌、热原；不溶性微粒等（三）药物制剂检查的特点1.杂质检查制剂制备和储藏过程中可能产生（原料药未控制的杂质）的杂质；制剂制备和贮存过程中可能增加的（原料药已控制的杂质）

示例：p468例5制剂：考虑方法的专属性和灵敏度干扰：辅料、共存成分样品前处理：过滤、提取、色谱分离；或改用选择性更强的方法小剂量还需浓缩或改用灵敏度较高的方法缓释制剂用超声等方法使药物完全释放辅料或共存成分无干扰：直接测定（药物的性质）（四）药物制剂含量测定的特点原料药：侧重方法的准确度和专属性。定量分析首选容量分析法。片剂：10/20片，研细，称取部分细粉测定注射剂：10/20支，混合后取部分测定

取样要求有代表性示例：p469硫酸沙丁胺醇及其制剂含量测定硫酸阿托品及其制剂含量测定第二节片剂分析定义：药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。常见的剂型口服普通片含片、咀嚼片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片项目：附录“制剂通则”片剂项下的规定性状、鉴别、检查、含量测定二、鉴别试验采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2~4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。一、性状外观完整光洁，色泽均匀。符合正文各品种项下的性状描述三、剂型检查常规检查项目：重量差异和崩解时限主药与辅料难以混合均匀：含量均匀度和崩解时限主药水溶性差：重量差异和溶出度计量单位均匀度：重量差异与含量均匀度的统称，指多个计量单位中所含药物的均匀程度检查原因：片剂生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因，都会引起片剂重量的差异，从而引起各片间药物含量的差异；当主药与片剂辅料难以混合均匀时，片重差异不能准确反映片剂中主药含量的均匀程度，应以含量均匀度来检查。（一）重量差异与含量均匀度重量差异：按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度。

含量均匀度：指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量符合标示量的程度。（1）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重；（2）分别准确称定每片的重量；（3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。2010ChP重量差异检查方法重量差异限度

平均重量差异限度

0.3g以下±7.5%0.3g或0.3g以上±5%

超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。糖衣片和肠溶衣片的检查：需在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。检查对象：片剂、胶囊剂、注射用无菌粉末（标示量不大于25mg或主药含量小于25%）；凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异2010ChP含量均匀度检查方法检查方法：①取供试品10片,分别测定每片以标示量为100的相对含量X②求其均值X③标准差S④A=∣100-X

∣结果判断②A+S＞15.0不符合规定符合规定①A+1.80S≤15.0复试⑤A+1.45S＞15.0不符合规定④A+1.45S≤15.0符合规定③A+1.80S＞15.0且A+S≤15.0另取20片复试SA检查方法：取供试品10片，分别测定每片含量，与平均含量相比，不得超过一定限度。USP、Ph.Eur含量均匀度的检查方法EP、USP和JP的规定：p470含量均匀度应符合各品种项下规定限度值：±15%、±20%判断式中的系数：不变结果判断崩解时限：口服固体制剂在规定的时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。溶出度：在规定条件下药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。检查原因：片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收；难溶性的药物，崩解后药物的溶出直接影响其吸收，其溶出度与药物的吸收呈正相关，所以用溶出度代替。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限（二）崩解时限与溶出度检查用仪器：升降式崩解仪加热控温装置烧杯金属支架吊篮ChP2010片剂崩解时限检查法测定条件37±1oC的水移动距离55±2mm往返频率30~32/min水面下15mm距烧杯底部25mm方法：取供试品6片，分别置于升降式崩解仪吊篮中的玻璃管中，启动崩解仪按规定方法进行检查，各片应在规定时间内全部崩解。如有1片不能崩解，应另取6片进行复试，均应符合规定。测定方法与要求片剂崩解时限检查的具体的规定：p472表18-4检查对象：难溶性药物（普通片剂、胶囊剂等）测定方法：（1）篮法（2）浆法（3）小杯法ChP2010溶出度测定法溶出度仪篮法测定方法：p472（1）6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）（2）6片中，1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q（3）6片中，1~2片低于Q，其中仅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，应另取6片复试。12片中仅有1~3片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。

判定方法结果判定：符合上述条件之一者，可判为合格注意：10%、20%是指相对于标示量的百分含量浆法1000ml小杯法250ml——适用于含量较低的片剂溶出度定义：药物从缓释制剂、控释制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限测定仪器方法同溶出度测定法取样时间点：至少3个（1）考察药物是否有突释（2）确定释药特性（3）考察释药是否完全（>75%）取样后及时补充所耗溶剂ChP2010释放度测定法第一法：缓释制剂、控释制剂，p473第二法：肠溶制剂第三法：透皮贴剂测定方法第三节注射剂分析注射剂：药物与适宜的溶剂（或分散介质）及附加剂制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液混混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。剂型：注射液（溶液型、乳状液型或混悬液型）、注射用无菌粉末、注射用浓溶液ChP2010“制剂通则”注射液项下规定：溶液型注射液应澄明。此外，还应符合正文各品种项下的性状描述。一、性状鉴别溶液型注射液时，辅料一般不干扰药物鉴别，依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，用化学法、光谱法、色谱法等不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验（p476）。二、鉴别试验三、剂型检查及安全性检查注射剂常规检查项目：1、装量2、渗透压摩尔浓度3、可见异物4、不溶性微粒5、无菌6、细菌内毒素与热源（一）装量取样量：≤2ml，5支

＞2ml，3支测定方法：体积测量判定标准：每支装量均不得少于标示量装量注意事项：

（1）开启时避免损失，室温下检视（2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40％（3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视（二）渗透压摩尔浓度

什么是渗透，渗透压（p476）？检查对象：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂方法：测量溶液的冰点下降来间接测定定义：存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，粒度或长度通常大于50um。检查意义：不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应，堵塞毛细血管检查方法：灯检法、光散射法、（三）可见异物（1）灯检法（p477）（2）光散射法（p477~488）为什么？可见异物检查，只能检出50um以上微粒在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量。静脉用注射剂----严格控制更小的微粒检查方法：光阻法、显微计数法（四）不溶性微粒光阻法方法（1）狭小检测区域（2）微粒阻挡入射光（3）信号强度变化（4）信号频度变化显微计数法判定依据（1）标示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超过12个，25um以上微粒不超过2个；（2）标示量100ml以下：每个供试容器中10um以上微粒不超过3000个，25um以上微粒不超过300个。方法（1）抽滤、洗涤（2）干燥（3）显微测量（100×）无菌检查的实验条件：环境洁净度10000(B)级下的局部洁净度100(A)级的单向流空气区域内进行，全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。（五）无菌检查供试品中是否含有活菌检查方法：薄膜过滤法和直接接种法，都由阳性对照、阴性对照和供试品三部分组成。无菌实验室（1）直接接种法好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基真菌：改良马丁培养基接种后培养14天阳性对照阴性对照方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用（2）薄膜过滤法（六）细菌内毒素和热原细菌内毒素：革兰氏阴性菌细菌细胞壁的脂多糖，有致热作用。用内毒素单位（EU）表示。热原：药品中含有的能引起体温升高的杂质热原检查和细菌内毒素检查择一即可。ChP规定：除另有规定外，静脉注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素或热原检查法检查，应符合规定检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。细菌内毒素来源：当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。因此，细菌内毒素广泛存在于自然界中。如自来水中内毒素的含量为1~100EU/ml。鲎试剂：从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售的鲎试剂有两种，一种称美洲鲎试剂；另一种称东方鲎鲎试剂，两者有相同的功效。（1）凝胶法样品管阳性对照管阴性对照管样品阳性对照管检查方法浊度法：终点浊度法、动态浊度法显色基质法：凝固酶催化底物（2）光度测定法可使用其中任何一种方法进行试验，当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶法结果为准。定义：药品中含有的能引起体温升高的杂质分类：细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。主要：细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原反应：注入人体的注射剂中含有热原量达1ug/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。热原家兔法（1）3只家兔（2）测定正常体温（3）耳静脉注射（4）每隔30min测定体温，6次（5）最高体温-正常体温

热原检查方法（1）体温升高均低于0.6oC，且体温升高总和低于1.4oC（2）复试（另取5只），其中体温升高超过0.6oC的不超过一只，8只家兔体温升高总和不超过3.5oC

热原判定方法片剂四、片剂和注射剂的含量测定片剂中常见附加剂糖类硬脂酸镁滑石粉碳酸钙羧甲基纤维素等（一）糖类的干扰及排除糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）还原性：乳糖葡萄糖←淀粉、糊精、蔗糖干扰氧化还原滴定不能用高锰酸钾、溴酸钾等强氧化性滴定剂同时，用空白辅料进行阴性对照试验，若阴性对照消耗滴定剂，须改用其它方法测定，或使用氧化性较弱的滴定剂示例p474（二）硬脂酸镁的干扰及排除干扰：在络合滴定中Mg2+也能与EDTA-2Na发生络合反应，使含量偏高。排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+)远大于lgKMY(Mg2+)，故不考虑。2)

改在pH6-7条件下，并加掩蔽剂酒石酸，草酸，硼酸。1.Mg2+对络合滴定的干扰2.硬脂酸根离子对非水滴定法的干扰干扰：硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性，消耗HClO4，使含量偏高。排除：

1）主药含量高，硬脂酸镁含量低，可忽略不计

2）脂溶性药物，用适当有机溶剂(氯仿，丙酮，乙醚)提取药物，排除干扰后，再用非水溶液滴定法（p475例11）

3）改用其它方法注射剂注射剂中常见溶剂和附加剂

溶剂：注射用水、油、其它非水溶剂渗透压调节剂（NaCl)

pH调节剂增溶剂(吐温80）乳化剂

抗氧剂（亚硫酸钠，Vc等）抑菌剂（三氯叔丁醇，苯酚等）麻醉剂等（一）溶剂水的干扰与排除干扰：非水溶液滴定法排除

碱性药物：碱化、有机溶剂提取，挥干有机溶剂，测定（二）溶剂油的干扰及排除植物油：脂溶性药物注射液的溶剂干扰：水为溶剂的分析方法（容量法、RP-HPLC）和其它分析方法排除1）有机溶剂稀释法：主药含量高（p485例14）2）萃取法：用适当的溶剂提取药物，再测定（p485例15）3）柱色谱法：选用适宜的固定相和流动相，通过柱色谱分离，再测定（p486例16）（三）抗氧剂的干扰及排除还原性药物的注射剂，加入抗氧剂增加稳定性。常用的抗氧剂：亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠硫代硫酸钠维生素C等干扰：抗氧剂还原性强，干扰氧化还原滴定法排除方法（1）加入掩蔽剂（p487例17）：抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等掩蔽剂：甲醛或丙酮（2）加酸分解抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等示例：p487例18（3）加弱氧化剂氧化抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠排除：利用主药与抗氧剂还原性的差异，加入弱氧化剂，选择性的氧化抗氧化剂（不氧化被测药物、不消耗滴定液）弱氧化剂：双氧水、硝酸(一)片剂含量计算公式含量测定应用示例标示量%

=测得每片量(g/片）

标示量(g/片）×100%1容量分析法结果计算标示量%

=V·T·F·D·平均片重W·标示量×100%F=实际摩尔浓度规定摩尔浓度含量测定应用示例例1

烟酸片含量测定（中国药典2010年版）

取本品10片,精密称定为3.5840g,研细,精密称取0.3729g,置100mL锥形瓶中,置水浴加热溶解后,放冷.加酚酞指示剂3滴,用氢氧化钠滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉红色,消耗25.02mL.每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当12.31mg的烟酸.求供试品中烟酸的标示百分含量（标示量0.3g/片）含量测定应用示例标示量%=V×T×F×平均片重W×标示量×100%=25.02×12.31/1000×0.1005/0.1×0.35840.3729×0.3=99.17%×100%含量测定应用示例（1）取样20片总重2.4220g,研细称取0.2560g（2）溶液制备100mL水定容,滤过取续滤液25mL,加水50mL,盐酸20mL与甲基橙1滴（3）测定溴酸钾滴定液（0.01635mol/L)滴定至粉红色消失体积为16.10mL,每mL溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg异烟肼.（0.1g/片）含量测定应用示例例2异烟肼片含量测定标示量%=V×T×F×平均片重W×标示量×100%=16.10×0.003429×0.01635/0.01667×4×0.12110.2560×0.1=102.5%×100%含量测定应用示例2分光光度法1)百分吸光系数法E1%1cmA=CL标示量%=×D×平均片重W×标示量×100%E1%1cmA1100×L含量测定应用示例例1VB2片含量测定（中国药典2010年版）取20片称重0.2408g（标示量10mg/片），研细，精密称取0.0110g，置1000mL量瓶，加冰醋酸5mL与水100mL，加热溶解后加4%NaOH30mL，用水定容到刻度，照分光光度法，在444nm测吸光度为0.312。=323，计算标示量%.E1%1cm含量测定应用示例标示量%=×1000×0.01200.0110×0.01×100%3230.3121100×=105.37×标示量%=×D×平均片重W×标示量×100%E1%1cmA1100L含量测定应用示例例2

盐酸布桂秦片含量测定取20片称重0.3002g

（标示量30mg/片），研细,精密称取0.0153g，置100mL量瓶，加0.1mol/L盐酸溶解并稀释到刻度，精密量取滤液2.0mL，置100mL量瓶，0.1mol/L盐酸稀释到刻度,照分光光度法，在252nm测吸光度为0.412=671。计算标示量%。。E1%1cm含量测定应用示例标示量%=×

5000×0.01500.0153×0.03×100%6710.4121100×=100.31100标示量%=×D×平均片重W×标示量×100%E1%1cmA×L含量测定应用示例2)对照品比较法是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定吸收度.E1%1cmA对=C对L根据A=CLE1%1cmE1%1cmA样

=C样LC对

C样A样

A对=因此×C对

A样A对=则C样含量测定应用示例A样×

C对×D×平均片重标示量%=A对×

W×标示量×100%含量测定应用示例

3高效液相色谱法(HPLC)

是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定峰面积.C对

C样A样A对=根据×D×平均片重标示量%=A

对×

W×标示量×100%×A样C对×C对

A样A对=则C样含量测定应用示例(一)注射剂含量计算公式标示量%

=测得量(g/mL）标示量(g/mL）×100%含量测定应用示例1容量分析法结果计算标示量%=

V×T×F×D

标示量(g/mL)×100%VS

×含量测定应用示例2分光光度法1)百分吸光系数法E1%1cm标示量%=

A×D

E1%·100·VS

·标示量×100%1cm含量测定应用示例2)对照品比较法A样×

C对×D标示量%=A对×

Vs×标示量×100%含量测定应用示例例：某注射液含量测定方法已知：被测物的=481

注射液标示量：0.5g/20ml

D=200×250/5=10000求：标示量%E1%1cm含量测定应用示例标示量%=×

10000481×100×3×0.5/20×100%0.376=104.2标示量%=

A×D

E1%·100·VS

·标示量×100%1cm含量测定应用示例复方制剂分析的特点第四节复方制剂分析复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂；

分析方法比原料药、单方制剂更为复杂，不仅附加成分或辅料会干扰测定，各有效成分之间亦会相互干扰；

若各有效成分之间互不干扰，可不经分离直接测定各成分；

若各有效成分之间相互干扰，可经处理或分离后测定；

对于多种成分难于逐个分析，可先选择1-2个主成分测定以控制质量。常用方法色谱法：HPLC、GC、TLC光谱法：双波长、差示分光光度法、计算分光光度法剂型检查按各剂型项下的规定进行，仅检查复方制剂中符合剂型检查要求的组分（一）不经分离直接测定

利用各成分的物理化学性质的差异，采用专一性较强方