糖尿病肾病北京大学

糖尿病肾病北京大学第一医院张鸣和2005年12月3日糖尿病肾病概念（一〕

什么是糖尿病肾病?全称；糖尿病性肾小球硬化症初名；Kimmelstel-WillsonSyndrome(1936)

金、威二氏综合征(糖尿病、蛋白尿与“右心衰竭“)病理：毛细血管间肾小球硬化症(轻度系膜病变→弥漫性硬化→结节性硬化）[“特异性”病变；金威结节、假血管瘤、渗出性病变(球曩滴，纤维蛋白帽]糖尿病肾病概念（二〕糖尿病＋肾脏病≠糖尿病肾病直接相关的肾脏病；糖尿病肾病糖尿病性IV型肾小管酸中毒糖尿病性神经膀胱致梗阻性肾病肾乳头坏死(常由感染诱发)

间接相关的肾脏病泌尿系感染（肾结核、非特异性感染）缺血性肾脏病（高血压，动脉硬化）并存无关的肾脏病（见后鉴别诊断）糖尿病肾病概念（三）严重性患病率高：

DM：1％（79年）2.02%(89年)3.21％（二型，96年）

DN：一型DM的33～40％；二型DM的20～25％危害性糖尿病的主要死因：一型居首位：二型仅次以于心血管病占透析病人的5～10％国家和家庭的人力与财力损失大，医疗资源消耗多糖尿病如何引起糖尿病肾病

（图1）

缺乏胰岛素↓细胞异常代谢↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣↓直接损害肾小球肾小管功能↑刺激GF因子提高其他肾小球蛋白糖化↓↓球内压力？｜｜肾脏肥大↑｜｜↓↓｜↓￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣糖尿病肾病

糖尿病肾病的病因与发病机理（一）高血糖：引起DN的决定因素

(1)代谢化学效应：简单或单纯糖基化蛋白→高度糖基化终末产物→沉积在系膜区引起蛋白尿与细胞因子（炎症、增殖）激活→系膜间质增多硬化

(2)血流动力作用：高血糖→高滤过高灌注→蛋白尿与肾小球肥大→肾小球硬化症高血压；促进DN进展的重要因素（1）高滤过高灌注→蛋白尿与肾小球肥大硬化症（2）直接损伤血管内皮细胞糖尿病肾病的病因与发病机理（二）遗传因素（内因)；同胞手足、种族差异（美国黑人、西班牙人）、与家族性高血压相关（共同土壤学说)及一型DM的RBC的Na-Li交换与WBC的Na-H交换加强等、提示遗传决定DN易感性有重要作用

多基因：特异基因、诱发的等位基因如RAA、Glutl、ACE、醛糖还原酶、AGER、胰岛素受体、IV胶原等基因

单基因DM其他

（外因）：家族聚集、经济、社会、环境个人因素、抽烟、酗酒、偏食（糖、脂）、高龄Glutl细胞因子PKC通路AGEs机制C蛋白激活糖尿病肾病的临床表现1）肾脏病的临床表现●蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→临床白蛋白尿→肾病综合征测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）●肾功能；正常/不全代偿/氮质血症/尿毒症/终末期肾病测定方法；清除率与血氮质浓度●高血压（40％）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压（1）血压<150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展●水肿：低白蛋白血症、球管不平衡、GFR<5ml/min●肾小管功能不全(高血钾伴高氯性代谢性酸中毒)DM类型收缩压mmHgGFR下降速度一型＞1406℅/年＜1401℅/年二型＞14013.5℅/年＜140１℅/年℅/年糖尿病肾病的临床表现1）肾脏病的临床表现●蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→临床白蛋白尿→肾病综合征测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）●肾功能；测定方法；清除率与血氮质浓度●高血压（40％）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压（1）血压<150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展尿蛋白的检测方法

尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率)微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断

测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）症状前期症状期

1604

140蛋

G

1203白

R

100最初诊断糖尿病排

F

802出

60试片阳性率

40蛋白尿1·

20微白蛋白尿

透析或0移植05101520尿蛋白的检测方法

尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率)

微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断方法病期24小时尿白蛋白定量尿白蛋白排泄率(UAER)随机尿ug/mgCr正常量白蛋白尿（1～2期）微量白蛋白尿期(3期)*临床蛋白尿期（4～5期）<30mg/24（－）30~299mg/24=>300mg/24<20ug/min20~199ug/min=>300ug/min<30（－）30~299（－）=>3001。三期筛查对象：一型病程>5年，二型确诊后

2。诊断需以6个月内两次检测结果阳性，且可排除体位、运动、蛋白摄入量、尿量、高龄等生理因素与感染、高血压、酸中毒等病理因素影响肾功能的检测方法测定方法；清除率与血氮质浓度清除率：GFR=Cin(Ccr+Curea)/2、Ccr(24小时尿或4小时尿法)

急性尿少与费时限制了在临床应用经验公式推算GFR：

Cockeroft方程:Ccr(ml/min)=[(140-年龄)×体重×(0.85女性)]/(72×Scr)

Jelliffe方程：Ccr(ml/min)={98－0.8×(年龄－20)×(0.09女性)}/Scr

Mawer方程：男性Ccr=体重×｛29.3－(0.023－年龄)｝×｛1－(0.03×Scr)｝×体重

(14.4×Scr)×70

女性Ccr=体重×｛25.3－（0.175×年龄）｝×｛1－（0.03×Scr）｝×体重（14.4×Scr）×70Gates方程：男性Ccr=血氮质浓度：肌酐、尿素氮或尿素、尿酸、α1-球蛋白、β-球蛋白

γ球蛋白或肾功能分期标准肾功能亢进正常不全代偿氮质血症尿毒症终末肾病

Ccrml/min120～16080～12060～8030～6015～30<15

Scrμmol/l133～177177～445445～544

Scrmg/dl1.5～2.02.0～4.04.0～6.0（2）糖尿病及其他并发症的临床表现

高血糖与“三多一少”（GHb<7%微血管并发症发生率可下降25%）(血压<150/80微血管并发症发生率下降37%〕急性代谢合并症：酮症酸中毒和非酮症性高渗昏迷等直接相关的慢性并发症微血管病变视网膜病变92%(I型)55-65%(II型)

神经病变83%(I型)82%(II型)

大血管病变引起心脑血管病变%67(I型)67%(II型)

周围血管病变29%(I型)21%(II型)间接相关的慢性并发症：各种感染：结核病、各种急慢性炎症代谢综合征与胰岛素抵抗心，脑，肾等器官功能衰竭，消化道出血顽固低血糖2、病程与分期

一型糖尿病肾病的病理与病理生理分型分期：病理：GFR(ml/min)UAER（ug/min）BP(mmHg)一期肾功能亢进二期正常量尿白蛋白期三期微量尿白蛋白期四期临床白蛋白尿期五期尿毒症或肾小球肥大GBM开始增厚系模基质稍扩张上述病变明显，并进行性增重上述病变进一步增重肾小球硬化肾纤维化硬化150N或稍高N120→70→10)<10N<20g/min20～200ug/min>300或>0.5/d同上NN或开始↑N或↑明显↑明显↑肾病的临床分期与治疗

主要指标Mogensen的相应期

GFRml/分备注（治疗）早期:

亚临床或隐匿期肾功能亢进→正常）前期：正常白蛋白期；后期

微白蛋白尿期，(间歇→应激

→持续）一期二期三期160~120120～80控制高血糖可加ACEI或ARB中期:

临床尿期肾功能正常→不全代偿前期（单纯蛋白尿期）后期（肾病综合征期）四期120～60同上＋控制高血压＋对症晚期：肾功能不全（氮质血症→尿毒症A期B期（尿毒症）（终末期）四期五期<60<30<10非透析疗法透析或移植临床分期糖尿病肾病分期临床表现分期描述临床表现

有潜在危险有糖尿病、高血压、家族史1～2期肾脏损害微量白蛋白尿；DB病程5~10

年，视网膜病变，血压升高，

白蛋白尿；DB病程10～15年，视网膜病变。高血压

3～4期GFR下降高血压，视网膜病变，新脑血管疾病，

其他糖尿病合并症5期肾衰竭视网膜病变，新脑血管疾病。其他糖尿病合并症

糖尿病肾病诊断1。糖尿病的证据2．肾病证据：蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿：（持续微白蛋白尿～临床白蛋白尿～肾病综合征）肾功能亢进或不全3。提示肾病与糖尿病可能相关的证据糖尿病的病程：一型>10～15年；二型6～10年。存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上4。可除外非糖尿病肾病（见鉴别诊断〕肾病是由糖尿病引起的理由

糖尿病的病程：一型：>10～15年，二型6～10年存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上附一型糖尿病慢性合并症出现时间*增殖性视网膜病变914

临床肾病1043

远端对称性多发性神经病变1043*异常糖化血红蛋白(g%)与糖尿病持续时间（月）排除非糖尿病肾病(见后鉴别诊断)病理诊断

糖尿病肾病的鉴别诊断1。需鉴别与除外的肾脏病缺血性肾脏病：高血压动脉硬化致其他靶器官损伤无蛋白尿或很轻慢性肾盂肾炎：病史与炎症表现、无蛋白尿或轻、无明显水肿继发性肾小球疾病：肾殿粉样变、多发性骨髓瘤等其他系统有同样病变与其特征性表现原发性肾小球疾病：如MCD、MN等可活检鉴别，2。以下情况常提示非糖尿病肾病无明显蛋白尿的明显肾功能GFR下降较快（急性或急进性疾病，>1ml/min-month）突然发生的肾病综合征有肉眼血尿;明显镜下血尿或伴红细胞管型。糖尿病肾病病理（1）糖尿病肾病病理（2）糖尿病肾病病理（3）糖尿病肾病病理（4）糖尿病肾病病理（5）糖尿病肾病病理（6）糖尿病肾病病理（7）糖尿病肾病病理（8）糖尿病肾病病理（9）糖尿病肾病病理（10）糖尿病肾病病理（11）糖尿病肾病病理（12）糖尿病肾病的治疗与预防控制高血糖防治高血压ACEI、ARB与蛋白尿治疗肾性贫血与生血素的应用调脂药与高血脂治疗氮质血症与非透析疗尿毒症的替代治疗：透析与肾移植糖尿病肾病的预防与治疗展望糖尿病肾病的降糖治疗糖尿病肾病的降压治疗(一)(1)降压药物的类型（作用机制）ARBACEICCBB-受体阻滞剂A-受体阻滞剂利尿剂其他

糖尿病肾病的降压治疗(二)(2)降压药物的选用首选ACEI和/或ARB注意高血钾次选Ca钙通道阻滞剂（CCB）：硝苯地苹缓释片。拜心同、圣通平、尼郡地平，扩张血管、增加肾血流量、心动过速、水肿α受体阻滞剂：压宁定、哌唑嗪、高特灵极易引起体位性低血压慎用β-阻滞剂，氨醯心安、倍他乐克，可致高血钾，高血糖，低血糖。影响胰岛素分泌慎用利尿剂，可致胰岛素抵抗及代谢综合征、高血糖、高血脂、高尿酸

糖尿病肾病的降压治疗(三)（3）降压的目标:蛋白尿大于1g/d125/75mmHg

蛋白尿小于1g/d130/80mmHg（4）注意事项::降压不应速度太快幅度太大,要个体化.蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(一)用药目的：降低系统高血压与肾内灌注压，消除蛋白尿、保护肾功能延缓肾内病变进展与肾组织纤维化蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(二)(1)常用ACEI与ARB的药物

ACEI

ARB1锍基类：卡托普利（开搏通）2羧基类：苯那普利（洛丁新）、一平苏3磷酸基类：福辛普利（蒙诺、双通道排泄）1氯沙坦（科素亚）2依贝沙坦3沙坦(戴文)4康地沙坦5替米沙坦（美卡素）蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(三)

(3)两类药物作用的比较作用ACEIARB作用水平降低醛固酮对AT2受体影响对缓激肽的影响对延缓肾组织纤维化的影响降低转化生长因子B1降低纤溶酶原活化抑制剂1ACE水平，仅阻断AngII经典合成途径（肾素↑）＋＋，易引起高血钾无影响阻断缓激肽灭活引起干咳血管神经性浮肿＋＋＋AngII受体，经典与非经典途径均阻断（肾素与AII↑）＋，可引起高血钾增强其作用无影响，无此副作用＋＋蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(四)(4)禁忌症与注意事项：

Scr大于3mg/dl

肾动脉狭窄。体液容量不足或并用利尿剂对本类药物过敏高血钾、仃用含钾‘、保钾药物与非NSAID

老年人高血脂与调脂药的应用(一)(1)调脂药物的类型与常用药物

1、他汀类(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)::主要降低血请胆固醇，兼具降低LDL-C与升高HDL-C作用辛伐他汀Simvastatin

舒降之或京必舒新洛伐他汀Lovastatin

美降之普伐他汀Pravastatin普拉固氟伐他汀Fluvasatin来适可兼具抗动脉硬化与抗血栓作用阿伐他汀Atorvastatin西立伐他汀Cerivastatin(Baycol)因导致横纹肌溶解症于2001年撤出市场罗伐苏他汀Rosuvastatin(商品名Crestor)目前最强降LDL-C与升HDL-C药物匹伐他汀Pitvastatin

Ezetimibe2、贝特类：主要降低血请TG和升高HDL-C

吉非贝特(诺衡)、苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（立平脂）3、其他：胆酸螯合剂：消胆胺、降胆宁。阻滞肠道胆固醇硝酸吸收，降低胆固醇为主。纤维酸及其衍生物：烟酸、益平（目前最强升HDL-Ch与甘油三脂药）乐脂平、Acipimox(阿西莫司5-甲基吡脞林-2羧酸-4氧化物)鱼油：降低甘油三脂中药：大蒜、车前、亚麻子、血脂康高血脂与调脂药的应用()调脂效果（以调脂幅度为指标）药物胆固醇下降LDL-C下降HDL-C上升甘油三脂下降常用药他订类18～55％5～15％7～30％舒降之贝特类5～20％3～5％15～30％

胆酸15～303～5％高血脂与调脂药的应用(一)选药与治疗目标类型治疗目标初始治疗进一步治疗备选治疗药物TG>500mg/dlLDL100~299mg/dlLDL>300mg/dlTG>200mg/dl+*非HDL>130mg/dlTG<500mg/dlLDL<100mg/dlLDL<100mg/dl非HDL<130mg/dlTlc**TlcTlc+低剂量他汀类同上+贝特类或烟酸+低剂量他汀类他汀类改最大量同上胆酸螯合剂或烟酸同上贝特类或烟酸项目措施饮食调整体力活动改变生活习惯强调减少饱和脂肪酸摄入量。碳水化合物占总热量的50～60％脂肪占总热量的25～35％饱和脂肪酸由10％降到<7%

多聚不饱和脂肪酸10%

单体不饱和脂肪酸20%

胆固醇<200mg/d强调减轻影响脂代谢紊乱因素纤维0~30个g/d强调其中5~10g为可溶性纤维植物固醇2g/d

控制高血糖强调摄入总热量应与达到或维持标准体重匹配

BMI25~28Kg/m

腰围男性<102cm腰臀比男性<1女性<88cm女性<0.8强调规律的日常活动与活动距离大致(或计步器)达到10000步/d

有计划的体力活动每周3~4次20~30分钟(包括5分钟的准备与放松活动散步、游泳、其他力所能及的有指导运动包括对抗性运动强调要达到肌肉容积增加和脂肪减少的效果戒烟/、少饮酒肾性贫血与促红素的应用主药物：重组人红细胞生成素（国产：宁红欣、济脉欣、益比奥；进口：生血素、利血宝、罗可曼）辅助药物：叶酸、铁剂。（在主要药物应用前2～4周）用法；初量皮下注射6000iu/每周或

80-120/kgbw

每周，分2-3次静脉注射9000iu/每周或

120-180iu/kgbw

每周，分2-3次一般在应用药物后2～4周显示效应，在达标后改维持量每周一次，每次2000～3000u。促红素应用（续)目标与监测维持Hb在120g/LHCT33反应不足原因：

.感染/炎症慢性失血、溶血、血红蛋白病叶酸和/或铁剂缺乏、营养不良铝中毒、纤维性骨炎、多发性骨髓瘤其他：药物、癌症促红素抵抗副作用；高血压、癫痫、高钾血症、透析通路血拴肾性贫血（续）附。输血问题：一般用，以免引起高血钾、抑制造血，除非有下列情况：严重贫血并有明显症状急性大失血导致血流动力学不稳定促红素抵抗肾功能不全(氮质血症)的非透析疗法饮食治疗与酮酸/必需氨基酸的应用加强肠道排毒降血糖与降血压治疗矫正贫血酸中毒与水电紊乱治疗（水肿、酸中毒、低血钾症、高血钾症）血磷、低血钙与骨质稀疏的处理其他对症治疗（调脂、治疗蛋白尿）防治各种加重诱发因素(感染,中毒,过敏药物,医源性等)尿毒症的替代治疗（1）：透析透析指征：较非糖尿病肾病者早

Scr>440~528umol/l

Ccr<15ml/min~20ml/min透析方法：腹膜透析与血液透析：高龄体弱、心血管病重者腹膜透析较易耐受效果：较非糖尿病肾病者差存活率

DNNDN

一年66。6％73。6％三年28。1％58。8％五年5。0％45。0％主要死因：缺血性心脏病（二型）尿毒症（一型）问题：贫血与晚期并发症不能矫正腹膜透析营养物质丢失多、感染多血透要多次造瘘、血流动力学影响大尿毒症的替代治疗（2）移植疗法移植方法：肾移植或胰肾联合移植）疗效：长期存活率高于透析五年存活率：活体肾91％尸体肾79％三年存活率:肾移植人71％移植物47％胰-肾移植70％52％问题：晚期并发症损害不能改变抗排异药影响血糖控制糖尿病肾病

糖尿病肾病的其他治疗与进展改善血流动力学：Aspirin抗氧化剂：牛磺酸、超氧歧化酶、Vit.E、Vit.C中西医结合治疗（黄芪、大黄、橙皮甙、水飞荆素）醛糖还原酶抑制剂：Sobonil阻断非酶糖化终末产物形成：氨基胍、磺胺衍生物（OPB－9195）基因治疗：抗炎因子、抗多肽因子、抗细胞因子抗体、表皮生长因子转基因治疗

结：项目方法与目标监测小

监测项目指标或方法血糖与糖化血红蛋白水平正常或接近正常血压<130/85低蛋白饮食(<0.8克/Kg.d)监测体重Hb、血A/GUNUAER与尿常规微白蛋白阳性DM诊断后每年一次用应ACEI或ARB治疗肾功能（Ccr、