糖尿病的他汀治疗策略

甘肃省第二人民医院张灏Email:mojishanren@糖尿病的他汀治疗策略ATPIII中国指南加拿大指南2011ESC/EAS指南国际动脉硬化协会全球血脂异常管理推荐意见和2013年AHA/ACC控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南2014NICE血脂和心血管危险性评估指南的比较中寻找糖尿病他汀治疗的策略一动脉粥样硬化的认识过程

StatinsorHMG-CoAreductaseinhibitorsareaclassofdrugsusedtolowercholesterollevelsbyinhibitingtheenzymeHMG-CoAreductase,whichplaysacentralroleintheproductionofcholesterolintheliver.

1500BC—动脉硬化现象记载

TheearliestwrittenreferencetoatherosclerosisisintheEbersPapyrus,anancientEgyptianmedicalscrolldatedtoabout1500BC.AtheromaandatherosclerosisdatetothetimesoftheancientEgyptians(mummieshadatherosclerosisandcalcificationofcoronaryarteries).动脉粥样硬化与胆固醇的关系GabrielFallopius1575degenerationtobones1749theinflammationwasnotedwithinplaquesJohannFriedrichdescripedplaquerupturethemacrophageinatheroscleroticlesionsJosephHodgson

1761endotheliumdamageRudolfCarlVirchow185618151904GiovanniBattistaMorgagnitheterm“atherosclerosis”atheromatouscontainedfreecholesterol1910AdolfWindaus动脉粥样硬化与胆固醇的关系NikolaiN.Anichkov1913firstdemonstratedtheroleofcholesterolinthedevelopmentofatherosclerosis.“vulnerableplaque”oxydativehypothesis1983describedfactorsofriskinthedevelopmentofcoronaryheartdisease1961WilliamBKannelJamesE.MullerDanielSteinbergRossRatherosclerosis--aninflammatorydisease1999胆固醇的发现

1769年FrançoisPoulletierdelaSalle首先从胆汁和胆结石中发现胆固醇。1815年化学家EugèneChevreul再次发现胆固醇。

1816年8月26日的法国科学院会议上,Miehelcherzeul建议,将这种具有脂类性质的物质,命名为choleerine。1833年Boudet首先发现血液中的胆固醇。1928年HeinrichO.WielandandAdolfO.R.Windaus发现分子组成和胆固醇结构而获得诺贝尔化学奖。1939年LeopoldRuzicka阐明胆固醇结构而获得诺贝尔化学奖。1947年和1950年，RobertRobinson和OttoP.H.Diels研究胆固醇代谢和调节而获得诺贝尔化学奖。.hk/webhp?clientm他汀的发现

1973年,远藤章在桔霉中分离出阻滞胆固醇合成的关键酶—美伐他汀，1987年上市。1985年，美国科学家Goldstein和Brown发现了洛伐他汀,阐明HMG-COA的作用机理，获得诺贝尔奖。1994年，TRPedersen等采用辛伐他汀20-40mg/d进行的4S试验,对4444例患者进行对照观察，发现死亡风险降低30%，主要冠脉事件降低34%，冠心病死亡降低42%，全因死亡率降低35%。AkiraEndoGoldsteinJosphLMichaelSBrownTRPedersen/article/130231-discovery-cholesterol/article/130231-discovery-cholesterolLancet1994:344:1383-1389谜底洞穿--动脉粥样硬化链内皮损伤炎症氧化斑块形成斑块破裂血栓形成泾渭分明--动脉粥样硬化斑块形态1斑块破裂出血2斑块糜烂3纤维斑块4非钙化的薄纤维帽斑块

2341霸王强弓--PTCA一言九鼎--LeonSimons语录“Statinsareimportanttopatientswithcardiovasculardisease,justaspenicillinisimportanttopatientswithinfectiousdisease.Intermsofcardiovasculardrugadvances,ifstatinsarenotthemostimportant,theyarecertainlyoneofthemostimportant.”--LeonSimons二他汀降低心血管事件的证据厚积薄发--他汀的足迹远藤发现他汀他汀机制阐明他汀时代开启4S他汀的第一次浪潮他汀的第二次浪潮强化他汀潮WASCOPS1995CARE1996AFCAPS/TexCAPS1998LIPID1998MIRACAL2001PROSPER2002ALLHAT-LLT2002PROVETT2004CARDS2004197619781994199620012004Alberts他汀上市AtoZ2004PROVEITTIMI-222004TNT2005IDEAL2006SERCH2007CTT2010真知灼见—降脂才是硬道理1995--WOSCOPS1996--CARE1998--AFCAPS/TexCAPSLIPD2001MIRACAL2002--HPSPROSPERALL-HATLLT2003ASCOT-LAA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL2006--JUPITER2010ACCORD2012IMPROVEIT1994--4S他汀时代=降脂=降低心血管死亡率+心血管事件针对高危人群与常规治疗对照与活性药物对照胆固醇不高、非冠心病也获益新的探索强化他汀治疗废除胆固醇合理值废除胆固醇治疗目标开天辟地--他汀时代

1978年，远藤和Alberts几乎同时在日本和美国申请了洛伐他汀专利。1980年，远藤首次报道，美伐他汀使高胆固醇血症患者血浆胆固醇降低27%～35%，这是第一项他汀临床试验。之后Mabuchi报告，他汀显著降低家族性高胆固醇血症患者胆固醇水平，文章发表于NEnglJMed。1987年，洛伐他汀被FDA批准，成为首个获准上市的他汀。之后，美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀相继上市。自此进入冠心病降脂的“他汀时代”。

4S试验为分水岭。第一项他汀类药的大规模临床试验，第一次证实积极降脂确能降低冠心病总死亡率，第一次观察到降脂能预防缺血脑卒中，第一次表明积极降脂是安全的，不会引起自杀、暴力、恶性肿瘤。接踵而来--他汀的第一次浪潮研究结论WASCOPS1995n=6595

普伐他汀40mg组LDL-C下降26％，CHD事件的相对危险性减低31％，心血管病总病死率降低32％，且非心血管病病死率并不增高，各种原因的总病死率降低了22％。CARE1996n=4159普伐他汀40mg组LDL-C降低28％，致死性冠心病事件与非致死性心肌梗死降低24％，脑血管意外事件减少31％，而非心血管事件总体病死率和发生率两组间无显著性差异。AFCAPS/Tex-CAPS1998n=6695洛伐他汀20mg组LDL-C下降25％，HDL-C上升6％。首次冠脉事件的发生率较对照组下降37％，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40％和32％。心血管事件的病死率下降25％。LIPID1998n=9014

普伐他汀40mg组LDL-C下降25％，冠心病死亡的相对危险下降24％，总病死率的相对危险下降22％，脑卒中的发生率下降19％。他汀能降低LDL-C，减少冠脉事件和死亡率。捷报频传--他汀的第二次浪潮试验结果MIRACAL2001全因死亡率减少18.5%，心衰死亡率减少8.0%，心衰住院率减少72.2%PROSPER2002老年心血管病高危患者，普伐他汀治疗，随访3年，初级复合终点事件减少15%，TIA减少25%。他汀降低ACS风险，伴多种疾病的老人普伐他汀安全。ALLHAT-LLT2002普伐他汀治疗组TC降低17%，常规治疗组为8%。普伐他汀治疗组LDL-C降低28%，常规治疗组为11%。PROVEIT2004强化降脂使LDL-C平均水平降至1.67mmol/L，心血管事件一步降低16％。CARDS2004阿托伐他汀10mg能使主要心血管事件显著下降41％。阿托伐他汀10mg使卒中的危险性显著下降61％。Thelower,thebetter.2004ATPIII新报告的依据试验对象与方法结论ASCOT-LLA2003TC不高的高血压19342例中5168例服阿托伐他汀10mg，5137例服安慰剂。随访3.5年。进一步降低非致命性心梗和致死性冠心病危险性36%。REVERSAL2003655例冠心病用IVUS观察斑块体积百分比，一组服阿托伐他汀80mg,一组服普伐他汀40mg。大剂量阿托伐他汀遏止和逆转斑块作用显著优于普伐他汀，阿托伐他汀有更强的抗炎作用。ALLHAT200342418例有一个以上危险因素的高血压，10335例中度高血压伴高胆固醇血症服普伐他汀40mg，未降脂者对照。普伐他汀组与对照组致死性与非致死性心梗无显著差异，亚组分析未发现普伐他汀使患者受益的证据。PROVE-IT20044162例ACS，普伐他汀40mg强化量阿托伐他汀80mg比较，随访24月。早期足量有益。PROSPER20025804例心血管病高危患者，普伐他汀治疗，随访3年。他汀降低ACS风险，伴多种疾病的老人普伐他汀安全。更改频繁--ATP19701988199320012004冠脉药物研究霍尔辛基心脏研究FreminghamMAFITCLAS(anglo)FATSPOCHESCORESTERSOrinishMARS

HolmeRossouw4SWORSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSAV-HITHPSASCOTPROSPERALLHAPROVE-ITATPIATPIIATPIII新报告ATPII--冠心病LDL-CATPIII--冠心病和冠心病等危症LDL-C<2.6mmol/L新报告--非常危险LDL-C<70mg/dlAHA/ACC2013指南一锤定音—降血脂=降事件ReducingLDL-C%ReducingCHDevent%35342524322326312535WOSCOPS6595NoCHDLDL-CnormalCHDLDL-ChighCHDLDL-CnormalNoCHDLDL-ChighNoCHDLDL-Chigh2.822.615.9/13.27.9TexCAPS66054S4444LIPD9014CARE1159年心肌梗死发生率5%

不论是否罹患冠心病也不论血脂水平如何降脂就降低冠心病事件一箭多雕--他汀的多效性抗凝抗血小板内皮细胞保护一氧化氮基质金属蛋白酶巨噬细胞免疫调节内皮素平滑肌增殖LiaoJK.AmJCardiol;2005；96(supple1)24F-33F抗炎他汀阿托伐他汀由于其邻羟和对羟代谢产物的存在，在多效性方面更加突出

内皮祖细胞分化阻断神经内分泌过度激活改善心肌重构大政方针-2011ESC/EAS血脂异常管理指南1.取消血脂合适水平的说法，强调根据危险性分层指导治疗决策2.干预多点化LDL-C是首要目标HLD-C不作为主要干预靶点3.干预生活方式是基础应积极对高危和极高危患者进行药物干预4.极高危病人界定更宽泛LDL-C目标更低5.针对临床情况提出具体方案关口前移--降脂对象不断扩大ACSCVD人群高危人群普通人群试验他汀类别基线LDL-C水平(mg/dl)PROVEIT阿托伐他汀106TNT阿托伐他汀984S辛伐他汀187LIPID普伐他汀150CARE普伐他汀139即使胆固醇正常的患者仍然可以在他汀治疗中获益！斟酌再三--强化他汀的定义2011ECS/EAS欧洲血脂指南指出，高危和极高危者不论血脂基线水平均开始降脂治疗。对稳定性冠心病，2型糖尿病和卒中者若LDL-C>2.6mmol/L应立即启动降脂治疗。极高危者LDL-C降至1.8mmol/L或绝对值下降50%。中危者LDL-C降至<3.0mmol/L。强化降脂=强化达标强化降脂≠强化剂量?联合胆固醇吸收抑制剂可使他汀降脂19%提高到72%。强化他汀≠大剂量

普伐他汀40mg/d，伐他汀40mg/d肯定有效，大剂量他汀可进一步获益，选择阿托伐他汀80mg/d是合理的。增大他汀剂量，肝酶增高的情况增多，但多为一过性，减少剂量后多可耐受，阿托伐他汀80mg未增加严重肌病和横纹肌溶解症。强化降脂并不等于一律用阿托伐他汀80mg。使LDL-C从基线下降30％-40％的他汀剂量为阿托伐他汀10mg，辛伐他汀20-40mg，氟伐他汀80mg。高危患者，尤其ACS，起始量可大一些，对基线胆固醇水平很高的患者，即使用FDA和SFDA批准的阿托伐他汀80mg剂量，也难以达标。对大多数患者，使用以上使LDL-C从基线下降30％-40％的剂量是非常安全的。

试验结论ATPⅢ冠心病等危重症LDL-C降至<2.6mmol/LPROVEITLDL-C<1.67mmol/L

心血管事件进一步降低16%TNTLDL-C<1.8mmol/L能进一步降低心血管事件SERCHLDL-C<0.35mmol/L主要心血管事件进一步降低6%荟萃分析6项研究大剂量他汀降低ACS总死亡率，LDLC越低收益越大CCT最新荟萃分析LCD-C每降低<1mmol/L，心血管风险减少1/5，即LDL-C降低2-3mmol/L，降低心血管风险40%-50%＊＊AtoZ,PROVEIT,TNT,REVERSAL,VASCULAR,BASIS110038例5项大剂量他汀试验，标准剂量和大量比较的21项研究★★铁证如山--强化他汀治疗的证据标新立异--强化他汀治疗证据试验结论AtoZ2004ACS强化他汀治疗效果的研究，第一个比较使用同一种他汀的不同剂量的临床研究。无论是使用辛伐他汀还是其他的他汀类药物，都显示了强化降脂治疗比保守治疗具有更多益处，越低越好。PROVEITTIMI-222004普伐他汀40mg(标准）与阿托伐他汀80mg强化治疗对比，阿托伐他汀使LDL-C下降近50%，达62mg/dl(1.6mmol/L),总死亡率和心血管事件发生率降低34%。强化降脂对ACS获益更多。TNT200510001例，阿托伐他汀10/80mg,4.9年，大剂量组LDL-C降至77mg/dl，主要事件由10.9%降为8.7%，脑心血管事件、严重冠脉事件、任何冠脉事件和任何心血管事件均减少，病死率未减少。LCL-C<100mg/dl作为目标能显著减少稳定性心血管病患者卒中和心血管事件。IDEAL20068888例OMI,5.5年，用立普妥80mg或辛伐他汀20-40mg对比。通过强化降脂LDL-C降至≤81mg/L，立普妥降低主要冠心病事件11%，降低非致死性心梗17%，降低主要心血管事件13%。REVERSA2003阿托伐他汀80mg，普伐他汀40mg比较，用IVUS评价斑块总体积。比较LDL-C、CRP。强化阿托伐他治疗和普伐他汀相比，降低LDL-C分别为46%和25%，LDL-C达标率分别为67%和35%。降低CRP分别为365和5%。阿托伐他汀组斑块总体积-0.4%。强化他汀治理的证据(2)试验对象和方法结论SERCH2007辛伐他汀80mg治疗12064例有心梗病史的患者，平均随访6.7年。强化组比普通剂量组LDL-C平均多降低0.35mmol/L，主要心血管事件进一步减少6%。但强化他汀组肌病的发生率增高。ALLHAT-LLT10355例冠心病者分别接受普伐他汀40mg/d或常规治疗,随访4.8年。普伐他汀组TC降低17%，常规治疗组为8%。普伐他汀组LDL-C降低28%，常规组为11%。TNT5006例阿托伐他汀10mg治疗组，4995例80mg治疗组。随访5年。高剂量的阿托伐他汀治疗将发生首次主要心血管事件的风险降低了22%。10mg和80mg治疗组治疗相关的不良反应报告率分别是5.4%和7.0%，无横纹肌溶解的病例。CTT20105项大剂量他汀和标准剂量他汀比较试验和21项他汀与安慰剂比较试验。纳入170,000例患者。强化治疗1年后LDL-C进一步下降0.51mmol/L，重大血管事件进一步减少15%，与冠脉相关的死亡或非致命性心脏病发作事件减少13%，冠脉血运重建干预减少19%，缺血性卒中减少16%。LDL-C每降低1mmol/L，重大血管事件比例下降22%。LDL每降低1mmol/L，全因死亡率就下降10%，其中因冠心病导致的死亡减少20%，其他心源性死亡减少11%。也就是说LDL-C降低2–3mmol/L可能降低心血管事件的风险40%-50%。PCI围术期强化他汀治疗研究结论NAPLESI2004N=151术前服与不服他汀两组，他汀组cTnI>5ULN占23%，未服组占32%。术前强化他汀治疗减少围手术期心肌梗死发生率。ARMYDA2004N=77稳定性心绞痛，PCI前7日服阿托伐他汀40mg，以CK-MB升高视为心肌梗死。他汀组心肌梗死发生率为5%，未服者为18%。NAPLESII2009N=668术前服阿托伐他汀80mg和未服组，他汀组CK-MB>3UNL为9.5%,未服组为15.8%。他汀组cTnI>3UNL占26.6%，未服组39.1%。术前负荷量他汀住院期间复合终点事件为10%，未服组占15.7%。ARMYDA-ACS2007N=171术前12小时服阿托伐他汀80mg,2小时服40mg，强化他汀者30日主要不良事件绝对风险降低88%。ARMYDA-RECAPTURE2009N=192术前12小时服阿托伐他汀80mg,术前2小时服40mg,主要不良事件风险为3.4%比9.1%，术后CK-MB>3ULN为13%比23%。三他汀能逆转斑块TWINS--血管内窥镜观察斑块逆转TWINS研究用IVUS和冠脉血管内镜双重检测手段提供了他汀抗AS的直接证据。其结果再次证实：阿托伐他汀早期、长期用于冠心病患者，对于稳定、逆转斑块是必需的，且最终降低心血管事件。他汀增加斑块纤维帽厚度降低脂质容量指数Statintreatmentinducesfavorableplaquemorphologicchangeswithanincreaseinfibrouscapthickness,anddecreasesinbothpercentageplaqueandlipidvolumeindexesHattoriK,JAmCollCardiolImg.2012;5(2):169-177ASTREROID–开山之作

AStudytoEvalutetheEffectofRosvuvastinonIntravascularUtrasound-DerivedCoronaryAtheromaBurden2006

507例冠造者至少一处狭窄达20%，未行PCI，瑞发他汀40mg/d24月，349例可行IVUS评价，平均LDL-C下降53%，HDL-C上升15%，主要参数--粥样斑块体积变化百分比降低0.79%，64%斑块消退，病变达10mm节段斑块体积变化下降9.1%，78%斑块消退。结论：强化他汀治疗不仅能阻滞斑块进展，而且能使斑块逆转和消退。REVERSALJAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.再铸辉煌—他汀逆转斑块基本结论：

人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展基本机制：

脂质逆转和消散

心肌细胞增殖坏死物质及基质清除减轻继发损害

逆转斑块的证据(1)研究结论ASTROID采用IVUS技术测量目标血管中的斑块体积，在治疗2年后与基线值进行比较。瑞舒伐他汀治疗使LDL-C降低至60.8mg/dL，斑块显著逆转（PAV-0.79%和TAV-12.5mm3），积极强化降低LDL-C可能成功逆转和消退冠状动脉粥样硬化斑块。ESTABLISH6月70例成功接受PCI的ACS患者阿托伐他汀20mg和对照组，IVUS检查。阿托伐他汀组LDL-C水平下降了41.7%，斑块体积减少了13%，而对照组斑块体积增加了8%，斑块体积的变化百分比与LDL-C下降百分比呈正相关。ABABITER高胆固醇血症，阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg对比，1年后IMT评价，斑块为-0.034mmvs0.025mm.REVEARSAIVUS观察2年，阿托伐他汀80mg（强化）普伐他汀40mg（常规）对比1.5年，普伐他汀组发现斑块体积增加，阿托伐他汀组斑块体积变化百分比分别为2.7%vs-0.4%。阿托伐他汀强化可减缓斑块进展。

ARBITER阿托伐他汀80mg与普伐他汀40mg对比，CIMT观察1年，阿托伐他汀降低LDL-C48.5%，普伐他汀降低LDL-C27.2%。阿托伐他汀降低颈动脉内膜-中膜厚度0.034mm,逆转斑块ASAP2年家族性高胆固醇血症，阿托伐他汀80mg，辛伐他汀40mg，IMT斑块0.031比0.036.逆转斑块的证据(2)TWINS2008N=57阿托伐他汀治疗28周和80周,血管内镜和IVUS研究冠脉斑块变化，持续使用阿托伐他汀治疗28周斑块体积的逆转程度增加。斑块黄色变浅表明血管内皮稳定,而且随着治疗时间的延长,斑块逆转程度增加。SATURN2011N=1385瑞舒伐他汀40mg或阿托伐他汀80mg治疗24个月。瑞舒伐他汀组斑块总体积逆转（71.3%vs.64.7%）和斑块总体积逆转的比例（68.5%vs63.2%）均高于阿托伐他汀组。2种他汀均显著逆转了斑块，且安全性耐受性良好。JAPAN-ACS2009N=252全球首项头对头比较匹伐他汀4mg/d和阿托伐他汀20mg/d的大规模临床多中心研究，IVUS评价，结果显示，在10个月的观察期间，两组间无论是LDL-C水平（36.2%vs35.8%）还是斑块逆转百分比（17%vs18%）都无显著差异，两种他汀具有同等的斑块逆转效应。逆转斑块的证据(3)METEOR2007N=984瑞发他汀40mg与安慰剂对比，颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）2年后瑞发他汀组CIMT为0.0039，对照组为0.0145，瑞发他汀阻断斑块进展。GAIN2003N=131阿托伐他汀20-80mg平均32.5mg与常规量对比，阿托伐他与常规量1年后LDL-C分别降低42%和16%，IVUS稳定斑块，高回声指数增加，提示纤维组织和斑块密度增加。COSMOS2007N=200瑞舒伐他汀2.5mg-20mg对冠心病合并高胆固醇血症患者治疗76周，经IVUS检查比较斑块体积的变化。常规剂量的瑞舒伐他汀治疗76周后，LDL-C降低至82.9mg/dL，LDL-C水平平均下降了39%，基线相比，TAV缩小5.3mm3，显著下降5.1%，常规剂量的他汀治疗可在亚洲人群中实现动脉粥样硬化斑块的逆转和消退。随访18个月后IVUS检测发现，斑块逆转比例为5%。四他汀治疗目标的争议LDL-C目标值？废除血脂合适水平的描述TCmg/dlLDL-Cmg/dlmmol/LHDL-Cmg/dlTGmg/dl合适范围美国

中国<200<200<1303.37<1303.37≥40≥40<150<150正常美国中国100-1292.59-3.34边缘升高美国中国

201-239201-239130-1593.37-4.12130-1593.37-4.12150-199150-199升高美国中国≥240≥1604.14≥1604.14≥60≥200

除TG外mg/dlX0.259=mmol/Lmmol/Lx38.61=mg/dl2009加拿大指南和2011ESC/EAS指南无ATPII和中国指南关于合适范围的描述作废血脂正常参考值教科书mg/dl本院mmol/L协和医院mmol/LTG40-1500.001-1.7102.85-5.69TC110-2200.001-1.7100.45-1.69LDL-C80-120(2.072-3.108)0.010-3.3502.07-3.11HDL-CM:45-55F:50-600.710-1.6801.16-1.421.29-1.55TCHDL-CLDL-Cmg/dlX0.0259=mmol/Lmmol/Lx38.61=mg/dlTG换算系数mgX0.0113=mmol/L高危/极高危人群LDL-C启动值比较

ACS稳定性冠心病

2型糖尿病脑卒中2004NCEPATPIIILDL-C>100mg/dlLDL-C>100mg/dl（<100mg/dl可考虑）2007中国指南LDL-C≥80mg/dlLDL-C>100mg/dl2009加拿大指南无须考虑LDL-C水平无须考虑LDL-C水平2011ESC/EAS指南无须考虑LDL-C水平无须考虑LDL-C水平LDL-C>100mg/dl立即启动2013AHA/ACC指南无须考虑LDL-C水平无须考虑LDL-C水平降低LDL-C的目标值是多少？临床情况指南危险度LDL-C目标(mmg/dl)ACS2004NCEPATPIII指南高危<1002007中国指南高危<1002009加拿大指南高危<77或降低50%2011ESC/WAS指南极高危<70或降低50%SAT2DMSTROK2004NCEPATPIII指南高危<1002007中国指南高危<1002009加拿大指南高危<77或降低50%2011ESC/WAS指南极高危<70或降低50%根据危险度确定LDL-C治疗目标值危险度类型LDL-C目标值高危CHD或CHD等危症（10年风险>20%)<100mg/dlor下降30-40%极高危<70mg/dl中度高危≥2个危险因素（10年风险10-20%)<130mg/dlor下降30-40%可选择<100mg/dl中危≥2个危险因素（10年风险<10%)<130mg/dl低危0-1个危险因素<160mg/dl2004NCEPATPIII2011ESC/EAS指南LDL-C目标值分类临床情况LDL-C目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE>10%<1.8mmol/L（70mg/dl）或下降>50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L（100mg/d）IIa/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L（115mg/d）IIa/C低危SCORE<1%未推荐1.描述CVD：经冠造、核素成像、超声负荷试验、超声颈动脉扫描诊断的CVD或OMI、ACS、PCI、CABG或其他动脉的血运重建、缺血性卒中、外周动脉疾病2.T2DMT1DM合并靶器官损害如微量蛋白尿3.中重度CKD（GFR<60ml/min/1.73m2）4.Score评分>10%LDL-C降低30-40%所需他汀的标准剂量STATINSDosingmg/dlLDL-Cdecreasing%Atorvastatin1039Lovastatin4031Pravastatin20-4034Simvastatin40-8025-35Fluvastatin40-8025-35Rosuvastatin5-1039-45EstimatesLDLreductionwereabstainedfromFoodanddrugAdministrationNCEPRort.Circulation2004;110:277-239.2011ESC/EAS启动干预LDL-C的切点ESC/EAS极高危的定义

1.冠心病（通过侵入性或非侵入性检查诊断的冠心病患者、既往心肌梗死、急性冠脉综合征、曾有冠脉血运重建病史者）2.缺血性卒中和外周动脉疾病

3.2型糖尿病或1型糖尿病且伴有靶器官损害（如微量白蛋白尿）4.中至重度慢性肾脏疾病（CKD，肾小球率过滤＜60mL/min/1.73m2）5.CV总风险≥10%者均属极高危2011ESC/EAS指南ATPIII极高危的定义2004updateATPⅢ确诊的冠心病多个危险因素如糖尿病严重和控制不良的危险因素如吸烟代谢综合征急性冠脉综合征极高危人群LDL-C须达到<70mg/dl冠心病的等危症概念冠心病稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或缺血PCI或CAPG后ACS冠心病等危症冠心病以外的动脉粥样硬化：缺血性卒中外周血管壁腹主动脉瘤或症状性颈动脉病如TIA糖尿病BP>140/90mmHg或正在接受降压治疗合并3项以上缺血性心血管病危险因素非冠心病10年内主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等新发和复发缺血性心血管病事件危险度>15%中国成人血脂异常防治指南中华心血管病杂志2007；35:390-4132011ESC/EAS降脂治疗多靶点LDL-C为治疗基本靶点(I/A)血脂指标不明确以TC为靶点(IIa/A)合并高脂血症、糖尿病和慢性肾病时非HDL-C作为二级干预靶点（IIa/B)应考虑Apo-B作为二级预防靶点（IIa/B)HDL-C不作为靶点(III/C)Apo-b/Apo-A和非HDL-C/HCL-C作为靶点(III/C)IAS坚持LDL-C理想值和目标值

理想LDL-C值（optimallevels）指为了将个人发生心血管病的风险降到最低所需要维持的LDL-C值，高危人群<100mg/dL（或Non-HDL-C<130mg/dL），强调终生持续维持的管理策略。LDL-C值在100-129mg/dL则是低危人群或没有心血管病危险因素者可接受的理想LDL-C值。目标LDL-C值（goalsoftherapy）则是指个人已有一定的心血管病发病风险时，为降低风险而须达到的LDL-C值。目标LDL-C值推论自临床随机对照研究，现行的血脂管理指南都有相关的建议。对已罹患心血管病人群做二级预防，一些循证医学证据和指南建议的“目标LDL-C值”可能低于“理想LDL-C值”（<100mg/dL），甚至LDL-C要降到<70mg/dL。IAS:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia/downloadIAS坚持LDL-C理想值和目标值定义数值理想目标值optimallevels将个人发生心血管病的风险降到最低所需要维持的LDL-C值高危人群<100mg/dL（或Non-HDL-C<130mg/dL）近理想目标nearoptimallevels人群风险相对较低或其他危险因素小的个体70mg/dL(1.8mmol/L），相应的Non-HDL-C为＜100mg/dL（2.6mmol/L）目标LDL-C值goalsoftherapy个人已有一定的心血管病发病风险时，为降低风险而须达到的LDL-C值目标LDL-C值可能低于理想LDL-C值（<100mg/dL），甚至LDL-C要降到<70mg/dLIAS:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia/download终其一生持续维持的管理策略最新动态—废除LDL-C目标

2013ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南的最大变化为取消了低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的推荐目标，即对合并有心血管疾病的患者不再推荐LDL-C低于100

mg/dL的达标值和70mg/dL的理想值。既往指南设定的胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用问题，并且在已接近但尚未达到目标的患者中尤为显著。此外，LDL-C目标的应用可能导致非他汀类药物过渡治疗。虽新指南放弃了胆固醇治疗目标，但并不意味无需重复测定LDL-C，原因在于胆固醇水平仍为患者能否从耐受剂量的他汀药物中实现最大获益的最佳标志物，并且是患者依从性的重要标志物。废除LDL-C目标值的争议

1.迄今为止的实验证据均不明确什么是确切的目标值？

2.LDL-C降低到更低目标值带来的确切的心血管病益处是什么？

3.达到更低目标值而采用多种降脂药尤其非他汀药物潜在的不良反应是什么？

4.目标会导致滥用他汀

证据表明LDL-C<80mg/d，降低LDL-C与减少心血管病风险仍然处于稳定的相关。新证据表明：LDL-C<70-80mg/d心血管病事件进一步减少。更有力的证据支持，将LDL-C降低到70mg/d的最佳控制目标是可以接受的。新指南在无确切证据前取消目标值过于武断。新指南过分强调大剂量他汀的作用，有失偏颇。过去15年的实验证明，小剂量有大作用，加倍剂量，并无加倍效果。适当剂量他汀加其他降酯药可能是明智选择。non-HDL-C为新指标

2004年ATPIII首次将non-HDL-C列为目标之一最近各类指南将non-HDL-C列为目标2014年NICE指南将non-HDL-C取代LDL-Cnon-HDL-C不需要空腹检查降低non-HDL-C40%为新目标2014NICE指南无目标的目标

1.具有临床ASCVD的患者年龄<75岁应接受高强度的，年龄≥75岁中等强度的他汀类药物治疗2.LAD-C≥190mg/dL的患者应接受高强度的他汀类药物治疗3.LDL-C70-189mg/dL、没有临床ASCVD的40-75岁糖尿病患者应至少接受中等强度的他汀类药物治疗（如估计10年ASCVD的风险是≥7.5％，也可能接受高强度他汀类药物治疗）4.没有临床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白胆固醇水平为70-189mg/dL，估计10年ASCVD的风险≥7.5％的患者应接受中等或高强度的他汀类药物治疗。他汀治疗强度的概念高强度阿托伐他汀40-80mg/d瑞舒伐他汀20-40mg/d中等强度阿托伐他汀10-20mg/d瑞舒伐他汀5-10mg/d辛伐他汀20-40mg/d普伐他汀40-80mg/d其它他汀类药物HDL-C不做为靶标以往认为HDL-C升高可预测斑块消退。即使LDL-C在70mg/dl以下，HDL-C水平低仍与冠心病死亡率相关。HDL-C水平低是早发粥样硬化和心血管病显著的独立预测因素。烟酸对提升GDL-C有效。但HDL-C尚不能作为靶标。五他汀的临床应用纳入的危险因素含性别、年龄、吸烟、血压、TC和HDL-C危险性评分适合一级预防，CVD人群自动进入极高危2011ESC/EAS

SCORE评分首先做出危险性评估NICE—QRISK2评估系统WelcometotheQRISK®2-2014riskcalculator:QRISK2评估除了包括弗莱明翰问卷中包含的传统风险因素，如年龄、性别、收缩压、吸烟情况及血脂等，也包括体重指数、心血管疾病家族史、社会剥夺、降压治疗、自身种族意识及与心血管风险相关的因素。

与NICE弗莱明翰风险评估确定的高风险人群相比，QRISK2评估确定的高风险人群10年中发生心血管事件者更多（高风险人群定义为10年心血管事件发生率≥20%）。QRISK2评估与NICE弗莱明翰风险评估确定的男性高风险人群心血管事件发生率分别为27.8%与21.9%；女性分别为24.3%与20.6%。总体来说，如果改用QRISK2评估，90823位男性（11.6%）将被重新分类，其中11231人（1.8%）将从低风险组调至高风险组；41126位女性（5.2%）将被重新分类，其中15748人（2.1%）将从低风险组调至高风险组。与NICE弗莱明翰风险评估相比，QRISK2评估更加准确。主要流程40-75岁无糖尿病或动脉粥样硬化性疾病LDL-C为1.81-4.90mmol/L未服用调脂药物每4-6年评估心血管病风险>21岁适合他汀治疗心血管病<75岁高强度他汀治疗LDL-C>4.92mmol/L>75岁中等强度他汀治疗>75岁或不适合高强度他汀治疗中等强度他汀治疗LDL<4.92mmol/L高强度他汀治疗10年动脉粥样硬化心血管病风险>7.5糖尿病40-75岁10年动脉粥样硬化风险评估>7.5高强度他汀治疗<7.5他汀治疗获益不明显减肥限脂植物油运动高胆固醇血症

1.减少饱和脂肪(动物油），总量限于总热量的75g，胆固醇<200mg/d2.选用植物Stannol/sterol2g/d,增加粘性纤维10-25g/d3.减轻体重4.体力活动重中之重--治疗性生活方式改变他汀类药物治疗强度高强度阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg中等强度阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80mg其它他汀类他汀剂量与降低LDL-C的关系510204080氟伐他汀21%27%33%普伐他汀20%24%29%辛伐他汀27%32%37%42%阿托伐他汀37%43%49%55%瑞舒伐他汀38%43%48%53%NationalInstituteforHealthandClinicalExcellenceLipid

modification

and

cardiovascular

risk

assessment

for

the

primary

and

secondary

prevention

of

cardiovascular

disease:

summary

of

updated

NICE

guidance他汀4类获益人群临床情况治疗方案目标伴临床动脉粥样硬化性疾病舒伐他汀20-40mg或阿托伐他汀80mg高强度治疗LDL-C降低50%LDL-C>190mg/dl舒伐他汀20-40mg或阿托伐他汀80mg高强度治疗糖尿病年龄40-75LDL-C70-189mg/dl无动脉粥样硬化依据中等剂量他汀LDL-C降低50%无心血管病或糖尿病但LDL-C为70-189mg/dl且无动脉粥样硬化性心血管病10年风险>7.5%中等剂量他汀降低LDL-C>50%的他汀类剂量仅阿托伐他汀80mg/d可降低LDL-C>50%不同临床背景围PCI手术期的降脂糖尿病的降脂围PCI手术期降脂减少心梗中/重度CKD降脂

（GFR15-89/min/1.73m3)2011欧洲指南中将CKD单列提出积极治疗的建议认为他汀同时具有心肾获益卒中的降脂看人下菜—ATPIII根据危险等级降脂风险等级降脂目标开始TLC考虑降脂高危CHD或CHD等危症10年风险>20%<100mg/dl★70mg/dl≥100mg/dl≥100mg/dl★<100mg/dl亚高危（中等高危）2个危险因素10年风险10-20%<130mg/dl★1000mg/dl≥130mg/dl≥130mg/dl★<100-129mg/dl中危2个危险因素10年风险<10%<130mg/dl★≥70mg/dl≥130mg/dl≥100mg/dl低危0-1个危险因素<160mg/dl≥160mg/dl≥190mg/dl★160-190mg/dl★可选择GrundySM,etal.Circulation,2004;110:227-239.VOYAGER研究--AchillesHeelKnoppRH,etal.NEnglJMed1999;341:498-509STEINeAmJCardio2002;89:(suppl)50C-57CReductionLDL-C(%)越长越好--降脂治疗多久？TreatmentwithstatinsisrecommendedforallpatientswithestablishedCHD.Treatmentshouldbecontinuedinthelongterm,probablylifelong.Patientsathighbaselineriskareparticularlylikelytobenefit.(IaA)越低越好--血脂降低到何程度为好？

AnimalandhumantrialsofdietaryandpharmalogicalinterventionathatreduceLDLcholesterolareassociatedwithstabilizationandregressionofatherosclerosisinproportiontothecholesterolloweringachieved,supportingthevalidityof“thelowerthecholesterolthebetter”notion,especiallyinindividualswithestablishedCVD.Theoretically,allhumansshouldmaintain“newborn”LDLcholesterollevelsofabout50mg/ltopreventatheroslerosis,andthosewithexistingCVDshouldbetreatedtosimilarlylowlevels2008年ACC/ADA共识越多越好--他汀达标FonarowGC,etal.Circulation,2001;103:38-44SuetaCA,etal.AmJCardiol,1999;83:1303-1307PersonTA,etal.ArchInternMed,2000;160:459-467.QAP/L-TAPNRMI/ACCEPT住院病人出院时服他汀<40%出院后6个月LDL-C<100mg/dl达标率<30%冠心病服他汀<50%LDL-C<100mg/dl达标率<20%至理名言--DavidWaters语录“Atorvastatin80mg/dissaferthanAspirin80mg/d.”

LDL-C在0.6-1.6mmol/L满足生理需要。

既防止冠心病又符合生理需要的LDL-C水平是1.3-1.8mmol/L。无论LDL-C低至何种程度均无引发癌症危险。无论多大剂量联合几种药物，LDL-C不能降至极低。他汀引起肌痛、肌病和横纹肌溶解的发生率为190/10万,5/10万，1.6/10万。他汀常规量时肝酶谱ALT升高<1%，大剂量时2-3%，2012FDA删除对服用他汀者定期监测肝酶。目前无证据说明他汀致记忆损害和识知障碍。他汀增加新发糖尿病风险。杞人忧天--胆固醇过低血管弹性差降低细胞膜稳定性细胞弹力降低血管脆性增加？激素缺乏应激能力降低？免疫力降低？性机能降低？易患肿瘤增加肿瘤发病率？自杀与攻击性增加自杀或攻击力？非血管病死率非血管性死亡率增加？2011FDA对4种他汀的不良事件报告新的忧虑--血糖异常

研究发现他汀类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。

5项试验32752位无糖尿病者4.9年随访数据。有2749人（占8.4%）发生了糖尿病。有6684人（占20.4%）经受了一次严重的心血管不良事件。在分配到强化他汀治疗组的试验参与者中，其出现伴发性糖尿病者要比那些接受中等剂量组的人多出149例，但接受强化剂量治疗组的人发生心血管不良事件的病人也要少416例。

与中等剂量疗法相比，他汀强化剂量疗法与新起病的糖尿病发病率的增加有关。各类他汀增大新发糖尿病风险权重

六他汀联合其他降脂药为他汀找个伴侣很纠结基本趋势—不主张联合降脂选择性胆固醇吸收抑制剂75%25%50%胆固醇转运蛋白Niemann-PickC1Like1NPC1L1依折麦布▲单独依折麦布降低LDL-C17%-23%▲依折麦布加他汀降低LDL-C18%-25%▲依折麦布10mh/d加阿托伐他汀10mg/d降低LDL-C作用相当于阿托伐他汀80mg/d（降低LDL-C50%-51%）▲严重高甘油三酯血脂首选内特类药物，贝特类药物加依折麦布在保证降低甘油三酯效果的同时，降低>LDL-C20%。依折麦布适应证常规他汀治疗不达标不适合或不能耐受他汀严重高胆固醇血症联合他汀治疗纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症高甘油三酯血脂血症联合贝特类药物慢性肾病联合他汀可单独或联合他汀进行心血管病一级和二级预防贝特类药物

目前临床应用的贝特类药物，主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。贝特类药物可有效降低甘油三酯22％-43％，而降低TC仅为6％-15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。该药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、腹泻，严重者可导致肝损害。

烟酸类药物

烟酸属B族维生素，当用量超过其作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症，及I型高脂蛋白血症以外的任何类型高脂血症。但是，该药的速释制剂不良反应大，一般不单独应用。对于烟酸的降脂作用机制，