抗结核固定剂量复合制剂使用20122

抗结核固定剂量(jìliàng)复合制剂

的使用陕西省结核病防治(fángzhì)研究所精品资料框架(kuànɡjià)一、固定剂量复合(fùhé)制剂介绍二、FDCs在国内、外的应用情况三、FDC治疗对象四、用量和用法五、不良反应及处理原则六、散药替换流程七、治疗方案的调整八、使用FDC制剂的注意事项精品资料一、固定剂量复合(fùhé)制剂介绍固定剂量复合制剂是根据化疗方案的要求，将几种不同的抗结核药物按一定剂量配方制成复合的抗结核药片(yàopiàn)或胶囊，是防止单一药物治疗结核病的最主要方法之一。精品资料剂量(jìliàng)及剂型按剂型分片剂胶囊按组方分两药方：RFP+INH三药方：RFP+INH+PZA；RFP+INH+EMB四药方：RFP+INH+PZA+EMB儿童剂量(jìliàng)组合：R60+H30；R60+H30+Z150精品资料片剂片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂(zhìjì)，它是现代药物制剂(zhìjì)中应用最为广泛的剂型之一，其外观既有圆型的，也有异型的。特点：片剂是将药物粉末（或颗粒）加压制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂(zhìjì)，其贮存及携带、应用都比较方便；片剂生产的机械化、制动化程度较高，因而产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散片、控释片、包衣片精品资料胶囊剂硬胶囊剂是将一定量的药物（或药材提取物）及适当(shìdàng)的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。特点：能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性；药物的生物利用度较高；可延缓药物的释放和定位释放……。精品资料剂型的选择和设计药物的理化(lǐhuà)性质和生物学特性临床治疗的需要临床用药的顺应性药物的理化(lǐhuà)性质制剂工业化生产的可行性及生产成本注册法规的因素精品资料目前(mùqián)国内上市的FDC品种药物组合剂型规格HRZE片剂H75mg、R150mg、Z400mg、E275mgH37.5mg、R75mg、Z200mg、E137.5mgHR片剂H150mg、R300mg

H100mg、R150mgH75mg、R150mg胶囊剂H150mg、R300mg

H100mg、R150mgHRZ片剂H80mg、R120mg、Z250mg胶囊剂H80mg、R120mg、Z250mgH50mg、R75mg、Z250mgHRE片剂H120mg、R120mg、Z250mg精品资料二、FDCs在国内、外的应用(yìngyòng)情况含两种或三种药物的FDC片自二十世纪八十年代后期以来，已成功地广泛(guǎngfàn)使用并在四十多个国家注册1998年，WHO和IUATLD批准了含4种药物每日一次的FDCs，1999年将其纳入WHO基本药物模型表中。印度、巴基斯坦、南非等国家早在1998年即开始应用该药目前，多个国家已能生产此药。精品资料FDC在我国的使用情况中国于上世纪90年代初开始在结核病专科医院（结核病防治所）应用并进行了一些小样本研究2005年黑龙江省由GF1提供FDC，治疗初治涂阳肺结核患者陕西、广东(guǎngdōng)、福建开展过FDC的相关研究浙江省2009年为80%广东(guǎngdōng)、湖南全省2010年使用2010年底：全国24个省级（兵团）单位约15%患者使用FDC精品资料三、FDC治疗(zhìliáo)对象初治涂阳及初治涂阴肺结核患者为首选对象复治涂阳肺结核患者，可用链霉素、乙胺丁醇配合FDC组成方案(fāngàn)治疗耐药结核患者依据药敏试验选用散装抗结核药品组成规范方案(fāngàn)治疗。结核性胸膜炎及其他肺外结核，按照推荐化疗方案(fāngàn)，用乙胺丁醇配合FDC组成方案(fāngàn)治疗。精品资料四、用量和用法(yònɡfǎ)药名每日疗法成人(g)儿童＜50≥50(mg/kg)异烟肼0.30.310～15链霉素0.750.7520～30利福平0.450.610～20乙胺丁醇*0.751.0-吡嗪酰胺1.51.530-40注：新编(xīnbiān)药物学（16版）人卫出版社(mg/kg.d)：乙胺丁醇15～25mg/kg.d2008版指南抗结核药品推荐剂量精品资料

（一）初治活动性肺结核化疗方案(fāngàn)：2HRZE/4HR1、强化期治疗使用3联固定剂量复合制剂HRZ加用EMB(R120mg、H80mg、Z250mg)患者体（kg）30-3940-4950片数345EMB：＜50kg

0.75/日

≥50kg

1.0/日精品资料2、继续(jìxù)期异福片

每粒含量R：300mgH:150mg每日最大使用剂量R：600mgH:300mg＞50公斤体重计算

全疗程服用药品数量/人2片*120天=240片异福胶囊

每粒含量R：150mgH:100mg每日最大使用剂量R：450mgH:300mg＜50公斤体重计算

全疗程服用药品数量/人3粒*120天=360粒精品资料HRZR120、H80、Z250服药(fúyào)片数3片：R360、H240、Z7504片：R480、H320、Z10005片：R600、H400、Z1250R60、H40、Z125R75、H50、Z250服药(fúyào)片数6片：R450、H300、Z15008片：R600、H400、Z2000HRZER150mg、H75mg、Z400mg、E275m服药(fúyào)片数3片：R450、H225、Z1200、E8254片：R600、H300、Z1600、E11003联方与4联方比较精品资料（二）复治涂阳肺结核化疗方案(fāngàn)：2HRZE+2S/6HR+6EFDC的用量、用法同上EB：＜50kg0.75/日≥50kg1.0/日SM:0.750.75/日肌注精品资料（三）结核性胸膜炎推荐化疗方案(fāngàn)：2HRZE/10HR+10EFDC的用量、用法同上EB：＜50kg0.75/日≥50kg1.0/日精品资料五、抗结核药品不良反应及处理(chǔlǐ)原则定义是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的(mùdì)无关的或意外的有害反应精品资料药品不良反应严重(yánzhòng)度分类将抗结核药品不良反应分为轻、中、重度3类轻度，即病人可耐受，不影响治疗进程，不需要特别处理，对病人康复无影响中度，需要对症处理或需停换药者严重反应，指以下5条中至少出现一条者：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官(qìguān)功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。精品资料不良反应分析(fēnxī)①用药与不良反应有无合理的时间(shíjiān)关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应是否减轻或消失；④如再次用可疑药是否出现同样不良反应；⑤反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。精品资料关联性评价肯定用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能无重复用药史，余同“肯定”，或虽然(suīrán)有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。精品资料可能用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关ADR与用药时间相关性不密切，反应表现(biǎoxiàn)与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现(biǎoxiàn)。待评价报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充精品资料关联性评价(píngjià)表

时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素肯定++++－很可能+++？－可能++±？？±？

可能无关——±？？±？

待评价需补充材料无法评价材料不足，无法补充精品资料药品不良反应发生(fāshēng)频率含义十分常见(chánɡjiàn)不良反应发生率≥10%常见(chánɡjiàn)1%≤不良反应发生率＜10%偶见0.1≤不良反应发生率＜1%罕见0.01≤不良反应发生率＜0.1%十分罕见不良反应发生率＜0.01%精品资料FDC常见(chánɡjiàn)不良反应及处理精品资料（一）肝损害(sǔnhài)引起肝损害(sǔnhài)的主要药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、其次是乙胺丁醇肝损害(sǔnhài)定义：间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限,ULN）或TB＞19μmol/L（正常值上限，ULN），如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害(sǔnhài)，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害(sǔnhài)，2－5间时，为混合性损害(sǔnhài)。精品资料严重程度分级：1、肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关(xiāngguān)症状和体征。2、轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。精品资料5、肝衰竭：以下客观(kèguān)检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。（1）

ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；（2）

胆红素平均每天上升17μmol/L；（3）

凝血酶原活动度＜40%；（4）

病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）

肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）

出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）

发病10天内出现精神症状；（8）

肝性脑病，肝肾功能衰竭。精品资料临床表现：①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡③肝内胆汁(dǎnzhī)淤积，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁(dǎnzhī)酸明显增高。④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。精品资料高危因素：老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等临床处理单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，密切观察、保肝治疗(zhìliáo)。转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗(zhìliáo)密切观察。精品资料（二）胃肠道反应(fǎnyìng)常见药物：有利福平、吡嗪酰胺临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人(bìngrén)可引起胃炎、胃溃疡及出血。精品资料高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等临床处理：轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗(zhìliáo)。频繁呕吐、胃炎、胃溃疡及出血应停药观察精品资料（三）神经系统(shénjīngxìtǒng)损害1、视神经损伤主要药物：乙胺丁醇临床表现：①早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显②轴型视神经炎中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响③轴旁型视神经炎周围纤维受损，表现视野缺损④视网膜炎表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血精品资料高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等临床处理：早期发现及时停药可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助(fǔzhù)治疗精品资料2、外周神经炎主要药物：异烟肼、乙胺丁醇临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛(cìtònɡ)、烧灼感，常为双侧对称高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用临床处理应用维生素B6（100—200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药）调药：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛(cìtònɡ)、烧灼感等精品资料3、中枢神经损害主要药物：异烟肼临床表现：①记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。②诱发癫痫(diānxián)发作。③个别出现精神异常、幻觉等。精品资料高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量(jìliàng)应用临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等有精神症状时应停用有关药物精品资料（四）过敏反应各种抗结核药物均可引起过敏反应临床表现及处理(chǔlǐ)皮肤瘙痒、轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观察高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗皮疹分度轻度:皮肤潮红，皮疹粟粒状中度：皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液重度：皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、表皮增生精品资料（五）血液系统(xìtǒng)损害主要药物：利福平、异烟肼。骨髓(ɡǔsuǐ)抑制分度（观察\调药）项目0度I度II度III度IV度血红蛋白/g·L-1≥11095-10980-9465-79<65白细胞/109·L-1

≥4.03.0-3.92.0-2.9

1.0-1.9

<1.0血小板/109·L-1≥10075-9950-7425-49<25出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血精品资料（六）骨关节损害(sǔnhài)主要药物：吡嗪酰胺，偶见乙胺丁醇临床表现：高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。偶见乙胺丁醇引起急性痛风。高危因素：血尿酸增高者。临床处理吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先(shǒuxiān)调整饮食，不食引起尿酸增高的食物血尿酸升高伴关节症状调药精品资料（七）其他(qítā)反应药品不合理存储(cúnchǔ)----变质添加剂引起异常精品资料1、病人在接受抗结核治疗前，医生应详细介绍所用抗结核药物可能发生(fāshēng)的不良反应及表现，将不良反应及时告诉医务人员等待处理。2、培训基层医务工作者，特别是督导病人化疗人员需经，了解抗结核药物不良反应及简单处理的常识（八）不良反应的预防(yùfáng)精品资料3、在治疗前，了解病人及其家族的药物过敏史，避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、尿常规状况。4、掌握抗结核药物各自的不良反应高危对象，在不影响疗效的前提下适当调整有关药物的剂量(jìliàng)和药品。精品资料5、对有关药物的不良反应高发对象合理使用预防性措施，如大剂量使用异烟肼或有周围神经炎病史者可用维生素B6预防（10－15mg/日），肝损害(sǔnhài)的高危对象可同时加用保肝药。6、避免与其他增加不良反应药物联用精品资料7、在经停药，不良反应恢复正常，从新开始化疗时，应从产生该不良反应可能性小的药物开始，在密切(mìqiè)观察下逐一增加，疑利福平引起的过敏反应恢复后，再试用利福平时应特别慎重，避免严重不良反应发生。新方案中应去除可能引起严重不良反应药物。精品资料8、对于(duìyú)某些隐匿的不良反应，早期往往缺乏明显临床表现，如对肝、肾功能、血液的影响，实验室筛查很重要，特别对高危对象应定期检查监测9、医生及病人（家属）应详细阅读各药品说明书中要求，进行观察和检测精品资料六、散药替换(tìhuàn)流程精品资料七、治疗(zhìliáo)方案的调整（一）调整原则1、保证调整后治疗方案的有效性1）强化期至少3药，至少2个为杀菌药2）继续期至少2药，至少一个为杀菌药；3）如果继续期只含一个杀菌药，继续期应延长2-3月。4）不能组成有效方案的患者，可考虑暂时停用抗结核药物，不良反应纠正后再恢复治疗。2、初治肺结核患者原则上在一线抗结核药品范围(fànwéi)内调整，尽量避免使用二线抗结核药品；3、初治患者治疗疗程为6个月，新调整方案的疗程应根据化疗原则及所调整方案用药情况确定。精品资料（二）调整指征1、头痛、末梢神经炎，症状轻但经对症治疗不好转，症状较重或服药过程中出现癫痫、精神症状时；2、谷丙转氨酶升高(shēnɡɡāo)，超过正常值3倍时,应及时停用全部抗结核药，待肝功能恢复后，调整方案或重新治疗；3、出现严重过敏反应，如过敏性休克、喉头水肿、气道阻塞、疱性皮炎等，应及时停用全部抗结核药品，立即住院治疗，调换药品；4、胃肠道反应，可将药品分次服用及给予对症治疗，仍不缓解或严重反应者，应停用并更改治疗方案；5、出现视力损害症状应进行眼科检查，若确定为乙胺丁醇引起的视力损害，应及时更换药品；6、出现关节疼痛，经对症治疗未见好转者或症状严重者，应调整治疗方案。精品资料（三）治疗方案调整方法不能用异烟肼可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。方案2HRZE/4HR调整为2SRZE/6RE；若不能用SM代替时，可用9RZE方案治疗；不能用链霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代(tìdài)INH治疗；不能用利福平可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。将方案2HRZE/4HR调整为2SHZE/6HE不能用链霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代(tìdài)利福平；不能用吡嗪酰胺可改为9个月方案；不能用乙胺丁醇换用链霉素代替治疗,如可将方案2HRZE/4HR调整为2HRZS/4HR。精品资料八、使用(shǐyòng)FDC制剂的注意事项（一）禁忌1、对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者；2、用药(yònɡyào)前肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症；3、严重肾功能不全患者精品资料（二）特殊人群使用FDC治疗有视力方面缺陷的患者时，建议在开始使用和使用过程中定期做眼部检查孕妇及哺乳期妇女用药：禁用于妊娠前3个月的孕妇。利福平，异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇能进入(jìnrù)乳汁，服药期间建议不要进行哺乳。儿童结核患者治疗，按照公斤体重用药。老年患者应按肾功能调整用量。精品资料（三）药物(yàowù)相互作用1、抗酸药能降低利福平、异烟肼、乙胺丁醇的生物利用度。为避免此种情况的发生，应当在服用抗酸药前至少1小时服用2、利福平和异烟肼可以(kěyǐ)对一些药物产生拮抗作用，如：苯妥英、华法林和茶碱3、利福平有酶诱导作用，不宜与下列药品同时使用：奈韦拉平，辛伐他汀，口服避孕药和利托那韦4、异烟肼可能会抑制单胺氧化酶和双胺氧化酶。食用含酪氨酸（如奶酪，红酒）或者含组氨酸（如金枪鱼）的食物可能会引起头疼，心悸，潮红等症状精品资料（四）药品(yàopǐn)储存稳定性的含义及分类药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质(xìngzhì)。物理稳定性化学稳定性微生物稳定性精品资料药物的化学、物理和生物不稳定性产生的后果①药品的疗效降低或不良反应增加。②产生有毒物质，使药品产生毒性或毒性增加，从而降低了药品的安全性。③使用不便。如药品产生沉淀、结块现象，使混悬剂使用困难；微晶(wēijīnɡ)粗化则影响药物的吸收；如药品风化、挥发则难以掌握准确的剂量。④药品的色泽发生变化或输液产生絮状等异物，从而使药品的澄明度不合格，不能供临床使用，造成经济损失。精品资料