药物临床研发与评价常见问题探讨140414

药物临床研发与评价常见问题研讨陈春雨2014.04.14一、药物临床评价现状与展望二、新药临床试验申请立题评价三、新药临床试验申请评价基本考虑主要内容：四、新药临床试验申请常见问题分析五、临床试验登记和公示平台及常见问题分析六、新药上市申请临床评价基本考虑七、新药上市申请常见临床问题分析主要内容（续）：八、国际多中心临床试验九、有条件批准新药上市后研究及案例分享十、药物生命周期内风险控制十一、临床试验中的多重性问题及常见案例分析主要内容（续）：十二、临床试验数据标准化专项工作第一部分：药物临床评价现状与展望临床专业审评现状（NDA）CFDAFDA/EMA适应症人群与研究人群研究人群有局限性研究人群覆盖上市人群有效性1个确证性临床试验2个独立关键性临床试验临床结局作为终点指标安全性非临床数据与所有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床数据非临床与临床试验数据特殊安全性数据长期安全性数据特殊人群研究数据药物相互作用研究数据风险分析与控制分析方法不完善依靠说明书控制风险风险分析工具完善的风险控制措施获益与风险评估无定量评估工具有多重可用工具（一）药物临床评价现状临床专业审评现状（分类3）（一）药物临床评价现状疾病异同治疗现状当下认知评价临床试验/文献分析种族敏感性结合法规要求确定试验目的验证或确证疗效，确定剂量临床评价逻辑流程图存在问题：临床试验目的不明确，简单套用法规相同产品间制剂存在差异，尤其是特殊制剂临床专业审评现状（MRCT）（一）药物临床评价现状第一步总体评价（有效性，安全性）第二步一致性评价：从监管与科学两个角度进行分析分析哪些因素影响一致性分析种族间敏感性第三步基于中国患者进行获益风险评估问题与挑战中国患者样本是否具有足够代表性一致性评价的工具与方法1、分类管理-拓展审评空间（二）近期中心开展的工作按《评审任务管理规范》分类管理新药临床试验申请（IND）新药上市申请（NDA）仿制药申请（ANDA）2、新药临床试验申请（二）近期中心开展的工作（1）推动建立Stakeholders机制完善（2）创新药优先审评（3）申请概述（4）临床试验登记平台建立（5）IND综合审评逻辑要点（“审评目的”、“四个基于”、“两条主线”）3、新药上市申请临床审评（二）近期中心开展的工作（1）建立NDA审评模板（2）探索建立定量和定性获益与风险评估模型（3）审评概述（包括疾病背景、化合物背景、关键临床试验数据和决策结论。）

4、新药上市后临床要求（二）近期中心开展的工作上市后临床试验要求内容包括上市后要求和上市后承诺；引入药物生命周期和动态评估理念；现阶段和发达国家上市后要求不同。1、完善药物临床评价标准（三）药物临床评价展望（1）创新药物上市申请临床评价标准结合国内实际，逐步建立我国新药上市申请临床评价标准，并分步实施。创新药近期远期证据标准借鉴FDA和欧盟经验，建立证据标准安全性标准参照ICHE系列提出上市安全性标准建议。制定上市准入安全性标准。有效性标准调研FDA、EMA文献，研讨有效性标准。制定上市准入有效性标准。1、完善药物临床评价标准（续）（三）药物临床评价展望（2）探索注册分类临床评价逻辑注册分类3化学药品目标当前近期远期1.制剂等同；2.基于全球和区域数据评估有效性与安全性。药代动力学生物等效性研究（BE）BE研究或加中国人药代动力学100对100对分析文献；明确目的；验证或确证有效性（桥接或其他）；确定推荐剂量。1、完善药物临床评价标准（续）（三）药物临床评价展望（3）研究MRCT用于注册的技术标准与监管标准明确评价逻辑探索技术评价标准与监管标准2、完善药物临床评价逻辑（三）药物临床评价展望根据审评需要，制定相关审评模板IND临床评价模板临床药理学模板安全性评价模板NDA/BLA临床审评模板3、制定临床研发与评价指导原则（三）药物临床评价展望全球中国研发现状未被满足临床需求中国疾病谱中国疾病谱：死亡率排名疾病谱非传染性慢性疾病谱感染性疾病谱中国特有疾病谱中国罕见病谱第二部分：新药临床申请立题评价新药临床试验的基本原则（一）新药临床申请的必要性受试者保护：在任何临床研究开始之前，其非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明：药物在所推荐的人体研究中有可接的安全性。设计和分析的科学方法：以合理的科学原则进行设计、操作、分析以达到预期目的。合理的药物开发的核心在于提出重要的问题并用适宜的研究来回答这些问题。药物系列研究的一个首要逻辑是：先前研究的结果应影响后续研究的计划。开发计划应经常随着研究结果而做适当的改变。（二）批准临床申请的考虑疾病研究疾病治疗学研究基础机制研究药学研究药理毒理研究文献研究围绕立题进行评价—国内现状（三）立题评价的总体原则轻视对疾病的研究及临床治疗学的考虑。注重专业研究内的单个研究，缺乏整体设计和评价。缺乏不同专业之间统筹设计及综合评价。仅仅为增加一个品种而研发，不考虑产品背景。—总体原则（三）立题评价的总体原则以终为始以药物治疗疾病的最终目标作为初始立题的考虑。研发总体策略与阶段性目标的动态评估。—评价方法学（三）立题评价的总体原则疾病研究疾病治疗学评价（已有有效治疗、未被满足需求）各单专业内研究的综合评价作用机制、药学、药理毒理等药物研发整体过程中所有专业的系统、综合评价通过阶段性研究结果对初始目标的不断确认文献评价基础—评价方法学（三）立题评价的总体原则文献评价种族差异与当今疾病治疗学的差异具体临床研究评价（试验设计、对照、疗效终点、统计学设计及评价、GCP等）与当今公认药物评价指南或技术要求的差异与各大诊疗指南的差异

……—创新药（四）各类药物临床申请立题评价基于研究结果的评价：疾病研究疾病治疗学评价新的机制与疾病的发生及病理生理的关系药学及生物药剂学研究药效学、药物代谢、安全性研究临床评估—3类药（四）各类药物临床申请立题评价基于文献的评价：注册分类描述实际状况法规试验要求国外上市安全有效性明确桥接性质研究不明确存在≠合理法规要求的基础：国外药物的有效性已经被确证临床前及临床试验要求是桥接性质的要求—3类药（四）各类药物临床申请立题评价基于文献的评价---全面、综合历史久远（不断的对上市后更新的文献进行跟踪）药物作用机制无法解释文献可评价性（前瞻的、良好设计的、确证性临床试验）临床试验报告简略临床试验结果不能确证有效性临床试验不规范、试验设计缺陷、临床试验结果无法评价临床实践差异（国家间、年代间）技术要求差异—改盐（四）各类药物临床申请立题评价原研文献查询（是否已经被筛选过？）酸根、碱基或者金属元素可能的不利影响药学研究、药代行为、安全性、有效性与原研对比研究的评价—改给药途径（四）各类药物临床申请立题评价应符合临床治疗实践药物特性是否可行—改剂型（四）各类药物临床申请立题评价第四十七条：对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。—《药品注册管理办法》—6类药（四）各类药物临床申请立题评价基于国内上市基础（文献）的评价—改规格（四）各类药物临床申请立题评价基于规律、临床应用实际—生化药（四）各类药物临床申请立题评价安全性风险大，成分复杂、难确定其真正的有效成分，质量控制难发展趋势下降慎之又慎第三部分：新药临床试验申请评价基本考虑-基于风险和科学的评价模式（一）IND审评模式保证受试者的安全，在新药用于人体及不断剂量变化中，必须有足够的动物安全性数据及前期探索性研究以保证受试者不会承担过度的风险。为证明新药对某适应症的疗效及安全性，必须获得充分的、以人体为对象的、良好设计和实施的临床试验数据为证据。法规系统、伦理体系和科学的方法及必要的管控措施是降低风险的根本。Sponsor、PI、CRO、伦理委员会、药品监管审评部门等各方面的分工、各司其职，分析、判断、沟通交流及最后的决策。-基于风险和科学的评价模式（续）（一）IND审评模式风险控制贯穿IND审评全过程。风险控制的内容：风险点：CMC、作用机制、药代动力学、药效学、毒理学、临床试验数据风险可知性：潜在已知风险、可预测未知风险风险控制措施：详细、切实可行，避免空泛（如，应关注心血管风险）-基于风险和科学的评价模式（续）（一）IND审评模式CDE今年在IND审评中加强关注的内容：临床试验方案中是否有足够的风险控制措施：针对已知潜在风险：（1）监测程序是否完善，能否有效暴露并能识别出安全性信号，是否有不能接受的系统风险。（2）临床试验方案是否基于风险分析制定了必要的风险控制手段。（3）是否有对风险控制手段评估改进的机制。在临床试验设计时还会评估如下风险：（1）研究人群：受试者是采用健康志愿者或是患者取决于安全性风险信号和临床试验本身。（2）给药剂量和试验方案：剂量依据和控制风险。（3）安全性监测手段是否完善，方案所列风险控制手段是否足够敏感，是否有相应的风险处理措施。临床试验过程中，能否与监管机构有良好的沟通交流机制。-基于风险和科学的评价模式（续）（一）IND审评模式CDE今年在IND审评中加强关注的内容：临床试验相关组成单位是否具备控制风险的能力。Sponsor情况，是否有像样创新研究经验，是否有本领域研究的经验？CRO情况，是否有专业的CRO作为支持？PI情况，研究者在此领域的经验和资质？伦理委员会审查情况1、探索性临床试验（二）IND的评价内容试验目的：探索初步安全性和有效性、了解剂量与效应关系、明确药物治疗的最小有效剂量和最大耐受剂量，为确证性试验推荐给药方案。1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容定量药理学：运用数学及统计学的方法研究。定量描述、解释和预测药物动力学和药效动力学定量与PK、PD相关的不确定性运用数据及模型对药物开发和药物治疗做出合理决策1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容定量药理学涉及的模型：药物动力学模型药效动力学模型药效动力学-生物标志物-临床疗效衔接模型疾病发展模型患者的人口统计数据模型取样时间和给药时间差异模型个体间和个体内差异模型目标药物及其相关化合物或者对应药物的药物模型1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容非临床基础研究：作用机制研究、业界认可、与疾病发病机制相符体内外药效学研究，动物模型与人体相关性毒理研究药物暴露量，观察时间、指标1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容PK/PD信息：ADME单次和多次给药PK数据考察受试者初步安全、暴露变异特性的特征和反应、剂量选择等方面进行评估考察暴露-反应关系、药物与药物或药物与食物间的相互作用、特定人群、生物标志物和药物基因组学、药理活性代谢产物、潜在的免疫原性1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容研究人群：健康人：患者：

利：入组快利：治疗获益

数据均一、整齐、干扰小反映临床实际使用情况

耐受性好

弊：伦理安全性风险弊：并非所有患者都有治疗

治疗获益=0获益治疗获益有限PK/PD与患者有区别耐受性差

入组慢

数据变异大

1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容给药方案：根据适应症特点，并结合前期研究结果，判断推荐给药方法科学合理，充分数据支持。例如：抗生素Ⅰ期：根据非临床结果（体外PK/PD、抗菌谱、抗菌活性、MIC分布、杀菌模式、动物PK、组织分布）和健康人PK作为临床剂量选择参考，比较不同给药方案对目标病原菌达到靶值的概率。Ⅱ期：在目标人群中建立PK/PD模型，比较不同给药方案组合达标概率。1、探索性临床试验（续）（二）IND的评价内容疗效评价：考察药物可能的疗效-替代终点。

肿瘤客观缓解率

心血管血压

避孕排卵2、确证性临床试验（二）IND的评价内容试验目的：为药物注册申请获得批准提供充分的依据作为支持药物上市的关键性研究确证药物对目标适应症患者的疗效及安全性为评价总体的风险效益关系提供依据为药品说明书提供所需要的信息2、确证性临床试验（续）（二）IND的评价内容研究人群：

应具有代表性：不同年龄、性别、合并不同疾病、合并使用其他药物2、确证性临床试验（续）（二）IND的评价内容给药方案：

确证所推荐给药方案的安全有效性。例如：抗生素

根据人口学、血药浓度时间点、临床和微生物疗效等，建立有效性模型，以临床PK/PD靶值和安全性为标准，最终制定用于上市人群的给药方案。2、确证性临床试验（续）（二）IND的评价内容疗效的确证：

临床终点：一种能够反映患者的主观感觉、功能变化或存活时间的特征性的变量，反映最终的临床结局即获益和损害。肿瘤总生存期

心血管心血管事件

避孕Pearl指数2、确证性临床试验（续）（二）IND的评价内容控制偏倚手段：药品的安全和有效性是相对的，只有在比较中才能获得结论金标准：随机、双盲、平行对照，尤其关键性试验试验组和对照组处于同一研究背景和研究条件之下，可尽可能地控制由于各种因素所带来的偏倚和变异，其试验结果更具有可比性、科学性、稳健性和说服力在确证性研究中更为重要2、确证性临床试验（续）（二）IND的评价内容单臂设计的考量：历史对照的局限性：患者基线特征、诊断标准、疾病分期、支持治疗、评价和随访等有差异；即使相匹配，也不能保证两组之间的未知因素均匀分布适宜作为探索性试验，作为注册试验可能产生误导与国外数据比较的风险考虑多种因素差异的影响，如人种、病理学、基础治疗和前期治疗，疾病基线和预后综合分析多种因素干扰所带来的风险，以免因结果解读困难而无法支持注册批准1、研发目标（三）IND评价中的考虑要点首先考虑临床定位：涉及的临床治疗领域：疾病及目标治疗人群适应症特点：病因，病生理、流行病学、预后治疗现状：诊断标准和国内外治疗指南，应阐述当前药物治疗的主要类型及代表品种、现有治疗的不足评估潜在的未被满足的临床需求强度进而考虑：研究药物创新程度是否是当前治疗指南所涉及的环节之一研究药物潜在优势1、研发目标（续）（三）IND评价中的考虑要点借鉴：类似药物的研发趋势与经验改适应症领域药物研发趋势相同或相近成功的案例这些案例的临床进程相同或相近失败的案例分析失败的原因关注并及时获知信息应对策略文献详细程度、样本量、RCT、具体设计、把握度文献对于评估当前方案的支持程度2、整体开发计划与单个方案（三）IND评价中的考虑要点整体开发计划：已规划整体临床研究路径，单个研究处于规划中的哪一阶段尚无整体或阶段性研究规划，仅就单个本身提出特定阶段的研究方案单个方案与整体方案的关系：前期研究为本阶段方案提供支持，单个研究为后续研究提供支持单个方案是否有既往人体研究，主要研究结论方案与单个研究状态是否相适应需要明确的主要阶段：FIM（全球）、FIM在中国……3、研究人群（三）IND评价中的考虑要点研究人群为适宜的研究人群研究人群面临的风险首次人类暴露于此药物，考虑非临床安全性信息其他研究的递进，考虑已呈现的安全性信息入排标准依据、清晰、可操作研究人群与既往研究人群、今后治疗人群之间的关系研究人群在科学和伦理两个方面的冲突性评估4、疗效评价（三）IND评价中的考虑要点研究周期：符合疾病特点，有前期试验数据支持疗效指标与现研究阶段是否吻合，与统计假设相吻合疗效指标的科学性，符合现阶段业界疾病治疗判断标准主要指标和次要指标设置的考量5、安全性评估（三）IND评价中的考虑要点来自自身风险信号：已完成的安评工作支持当前的研究阶段，重要的安全性信号及强烈程度已完成的非临床与前期临床研究的风险信号，这些信号的强烈程度，动物与人体的相关性如何根据已完成的数据确定人体研究方案中相应的对策，以降低风险度，如人群、给药方案、不良事件监测和处置手段5、安全性评估（续）（三）IND评价中的考虑要点来自文献、或同类化合物、同类机制等研究的风险信号：文献详细程度化合物结构和机制与在研药物有多大相似度发现的安全性信号对在研药物的提示有多大是否有必要作为参考，进而考虑相应的对策6、药学和非临床信息（三）IND评价中的考虑要点与各期临床试验相对应的药学和非临床基础研究：深度和广度与当前研发阶段相适应现阶段已经确定的和后续研发进程中需要探索、完善的药学问题在下一研发阶段需要重点关注和解决的药学和非临床问题用于早期临床试验的受试物质量与非临床研究的受试物质量、后续临床研究采用的受试物质量与前期已完成临床研究采用的受试物质量是否具有可比性剂型、规格等如何做出正确的决策（四）IND决策需要使用所有相关数据来进行明智的决策

-随时间推移所收集的安全性与有效性数据

-汇总不同临床试验

-汇总不同人群

-汇总不同剂量风险/获益评估贯穿药物开发整个IND过程各方面数据是否支持当前申请的临床试验GO或者NOGO（四）IND决策GO!有临床价值和开发前景：现有数据充分/现有数据不够充分，需要更多的数据支持。现有数据不支持继续开发。NOGO!第四部分：新药临床试验申请常见问题分析1、临床试验申请内涵（一）新药临床试验申请概述“二报二批”中的第一个环节2、临床试验申请要求（一）新药临床试验申请概述《药品注册管理办法》（局令28号）科学性：参见技术指导原则合法性：资质合格、真实可靠、GLP要求规范性：通用技术资料（CTD）3、临床试验申请程序（一）新药临床试验申请概述《药品注册管理办法》（局令28号）申请人申请（《药品注册申请表》、有关资料）省局（初审意见、现场核查报告、申报资料）药品审评中心（审评报告、有关资料）国家局审批（《药物临床试验批件》、《审批意见通知件》）（二）新药临床试验申请问题分析合法性规范性科学性沟通交流（Pre-IND会议等）申请概述第五部分：临床试验登记和公示平台及常见问题分析（一）临床试验登记和公示平台介绍要点-1获得CFDA临床试验批件的，含BE试验、PK试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等在获得临床试验批件的1个月内完成试验预登记在第1例受试者入组前完成首次公示获批件1年内未完成首次公示的，须提交说明（一）临床试验登记和公示平台介绍要点-2平台设计基于大部分申请和试验的情况。每个试验对应一个方案编号，进行一次登记；每个受理号及审评结论与相应的试验方案编号相关联。郑重声明：本信息平台的临床试验登记和公示并非是对所持临床批件是否有效的成人和确认，本平台无法确认其批件有效性。为满足国家总局2013年第28号公告关于试验登记的时限要求，登记人可以先行在本平台进行试验登记，但后续申请人需向国家总局药化注册司确认所持批件的有效性。（一）临床试验登记和公示平台介绍对平台操作和登记表填写等的任何意见和建议均可反馈至邮箱：drugtrials@。登记过程中的专业问题可咨询：王玉珠博士68585566-470；网络操作和技术问题可咨询：高荣信工程师68585566-482。请保持关注平台的最新进展，及时按照最新要求进行试验登记。（二）常见问题分析第六部分：新药上市申请临床评价基本考虑新药上市申请的特点NDAIND申请阶段申报生产阶段申报临床阶段申报资料特点研究药物及其相关的所有资料（药学、非临床、临床）所有临床前资料文献资料立题评估临床需求药学、非临床及临床证据临床需求药学、非临床证据研究药物临床安全有效性证据多项、系统临床试验无研究药物临床试验总体评价有无临床试验文献有有说明书完整版部分版上市后风险控制计划有无《新药上市申请临床评价指南（草案）》临床评价逻辑临床需求安全有效性证据获益/风险评估批准上市不批准说明书上市后险最小化建议上市后要求上市后承诺必要时评价核心新药上市申请临床评价总体考虑目标适应症特点现有治疗手段有效性安全性风险识别及控制获益/风险评估上市后要求及承诺审评初判数据分析审评决策是否未被满足的临床需求？证据是否充分？风险能否被控制？证据+风险控制方法能否支持上市？治疗领域的背景信息目标适应症特点现有治疗手段未被满足的临床需求？产品特征信息获益风险风险控制获益/风险评估的关键考虑提供临床背景以权衡获益风险汇总所有信息对群体获益和风险进行评价描述风险管理计划（需要时）及其对降低或深入认识安全性问题的作用临床评价案例—审评思路第七部分：新药上市申请常见临床问题分析药物研发过程耐受性试验（单次及多次给药）初始剂量的估算剂量递增梯度最大耐受剂量人体药代动力学试验（单次及多次给药的PK）早期药效学探索研究PK/PD研究Ⅰ期临床试验关注点探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等根据不同的试验目的设计不同的临床试验通常采用安慰剂对照研究观察指标：生物标记物或替代终点初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性探索性研究关注点主要终点需选择临床终点，是否反映临床结局特定情况下某些替代终点也可作为主要终点足够暴露人群暴露安全性，病例数兼顾安全性评价需要观察时间是否足够长，能否反映长期给药疗效、安全性标准基础治疗或联合药物是否符合临床治疗实践创新药确证性临床研究关注点验证性临床研究关注点—种族间差异药代药效疾病谱系医疗实践药学安全有效性创新药前期的研究为后续研究提供支持性数据Ⅰ期（PK/PD）Ⅱ期（剂量探索）Ⅲ期（剂量探索和/或剂量确证）3.1类药物关注种族差异

在开展临床试验之前，充分了解国外注册临床试验

在国外说明书药代动力学项有无提示存在种族差异

特别是对某些治疗领域，如高血压、降血脂

药代、药效试验非常重要，与国外试验比较

考虑是否需要调整给药剂量

寻求适合中国人的最佳有效安全的剂量无种族差异，给药剂量应与国外上市剂量相同给药剂量关注点关于疗效事先定义统计分析集

不能只依靠PPS集进行疗效统计

根据预先设计的统计假设进行疗效的统计分析及总结

分析与安慰剂和/或阳性药相比的疗效情况

明确临床治疗定位和目标人群

明确剂量范围及疗程临床总结关注点关于安全性定义安全性评价的数据集

暴露量（剂量、使用时程、用药人数）

不良事件归类a.累及系统、发生率、严重程度b.表现、发生时间、持续时间c.严重不良事件情况

不良事件的处置及转归情况

不良事件对剂量、时间、伴随疾病、人口学特征等依赖性

重点阐述不良事件与药物的相关性临床总结关注点（续）风险/效益评估充分考虑疾病严重程度是否无有效治疗手段药物的可及性相对临床益处安全性是否可以接受和可控药品独特的作用机制、剂型优势、依从性更好

与标准药物相比更好的疗效

安全性未超出预期且相对可控临床总结关注点（续）基本思路（指导临床合理使用）有效性内容基于可以接受的临床试验直接证据经过确证或验证的信息不得推论与外延安全性内容基于全球共享的所有安全性信息内容尽量全面

确定有因果关系；与用药有关，尚未确定因果关系

规避医患风险动态修订说明书药品说明书撰写要求说明书起草的关注点药品说明书责任主体为注册申请人需请医学专业人员进行翻译创新药说明书撰写新药系统性研发的过程和结果仿制药说明书撰写进口原研说明书和已上市的同产品/同类说明书FDA（美国）、EMEA（欧盟）、PMDA（日本）药品说明书撰写要求（续）第八部分：国际多中心临床试验（MRCT）临床急需，未被满足的临床需求终点临床试验需要全球合作，中国不可能单独重复桥接试验没有理想的替代指标MCRT用于进口注册的策略全球临床试验的整体结果中国亚组分析趋势的一致性分析可能出现的问题：亚组分析样本量较小，对结果的解释需要特别慎重。偶然性出现的风险增加。交互作用和多重性趋势一致性的判断存在困难NDA的经典审评策略全球临床试验的整体结果分析可能导致变异的内部因素和外部因素可能的内部因素：

可能的外部因素：

a.药代动力学研究a.流行病学b.药代/药效关系（PK/PD）b.医疗实践c.病人中基因型分布的差异c.对方案理解的差异

d.方案执行过程中的问题中国患者的获益/风险评估根据分析得出的内部和外部因素（ICHE5）

—病人的选择；医疗实践；临床终点的评估借用相关的数据NDA的新的审评策略尽早开展不同人种比较的PK/PD研究试验设计时考虑中国因素尽可能多的纳入中国病人方案实施时与全球尽可能一致关于MRCT的几点建议第九部分：有条件批准新药上市后研究及案例分享药品的全生命周期监管国内外上市后研究管理要求比较国内外上市后研究技术要求比较《药品注册管理办法》—Ⅳ期-开放性安全性研究生产批件要求-内容/方式多样

—人体药代动力学/药物相互作用研究

—临床试验（安全性/有效性）

—流行病学研究（安全性）

—系统文献复习（安全性/有效性）我国的上市后研究要求人体药代动力学研究—特殊人群的药代：肝肾功能障碍、儿童、老年人、特殊疾病患者药物相互作用研究

—体外研究评估药品是否为p-糖蛋白底物

—评估新药与某种常见合并用药间相互作用的可能性

—评估新药连续使用后是否会改变某种敏感性CYP2C9

底物的代谢上市后研究内容和方法随机对照临床试验—评估长期有效性或应答持续时间

—利用退出设计来评估有效性

—评估亚组中的有效性

—优化给药方案（剂量、间隔、疗程）

—提供进一步的有效性支持数据—确认安全性信息—特殊人群研究：儿童等

上市后研究内容和方法（续）大样本简单安全性研究—用于研究罕见、严重安全性问题

—可纳入大量病人随机分配治疗，但数据收集和检测却较少

—“简单”是指数据结构而非数据收集大样本试验

—2型糖尿病或减肥产品的心血管终点事件试验上市后研究内容和方法（续）特殊终点的单臂治疗临床研究—优点：容易实施，费用低，样本量大

—缺点：无对照-需要其他流行病学研究提供背景信息试验后安全性随访

—对于风险/事件有长期潜伏期者，例如会发生中和抗体者上市后研究内容和方法（续）流行病学研究观察性研究的挑战—需要好的数据源（大型数据源并不总是最好的数据源）

—需要简单的方法调整混杂因素（残余的混杂效应是个难题）—如果数据库足够大，任何发现都可能具有统计学显著性（需要小心解释）上市后研究内容和方法（续）第十部分：药物生命周期内风险控制风险控制策略制定流程国外风险管理相关法规ICHE2EFDAEMAPMDA药物警戒计划/2004上市前风险评估药物警戒规范和药物流行病学评价采用风险最小化行动计划风险评价与减小策略（REMS）/2007人用医药产品风险管理系统指南/2005医药品风险管理计划（RMP）指南/2012常规安全监测（安全数据库、报告、安全信号检测）加强安全性监测针对性的数据收集和报告

特殊不良事件的加速报告额外的临床试验（上市前、后）药物警戒规范和药物流行病学评价独立专家委员会评估病人登记数据库分析评估（怀孕妇女用药登记、移植患者登记、特殊药物使用登记等等）产品说明书（如，禁忌症/警告等）、用药指南或病人说明书风险沟通（如，致医生/药师的信等）风险评价与减小策略（如，继续教育项目、处方资格认证、严格管理药品发放渠道等）常用的风险管理方法临床试验的风险特点临床试验中风险控制策略协调各种资源和力量控制风险对于风险控制措施的启示：关注人体首次剂量的估算和选择同一剂量组内应序贯治疗，在完成1例受试者并确保安全的前提下进入下一个体实验；组内受试者用药间隔：每例受试者之间给药间隔应足够观察安全性；

—序贯治疗和足够的给药间隔设计有助于试验过程中充分的风险识别和风险评估，进而确保受试者安全。抢救措施和场地设施保障。科学的试验设计的重要性职责定期评估一项或多项正在进行的临床试验得到的累计数据，进行期中分析

（安全性/有效性）提出修改临床试验方案/中止试验的建议确保已参加/将参加试验的受试者的持续安全性保持试验的正确性和科学价值什么试验需要成立DMC?评价旨在延长生命或减少不良结局风险（如心血管事件或癌症复发）的药物而实施的大规模、多中心随机临床试验；用于比较死亡率或重大疾病发病率的任何规模的对照临床试验；存在某个特定的安全性担忧，尤其当采用侵入性给药方式时；以往信息提示研究治疗可能具有严重毒性；纳入潜在的弱势人群进行研究；大规模、长期、多中心研究……独立数据监察委员会（DMC）说明书（安全性信息提示及更新）对医生和患者的宣传、指导与沟通风险评估和管理计划（REMS）Ⅳ期临床试验安全性信息的收集、分析年报制度、用药备案等级制度对药品销售渠道的限制……上市后的风险控制措施安全性信息的收集、分析第十一部分：临床试验中的多重性问题及常见案例分析例如，设定4项主要疗效指标，如果从这4个指标的统计分析结果中选择P