高血压新进展

奥必欣(坎地沙坦酯分散片)降压药物的发展ARBACEI神经递质利尿剂CCB药物作用机理血管紧张素I血管紧张素（肝）AT1AT2血管紧张素IIACEIARBAT1

受体拮抗剂肾素抑制剂Adaptedfrom:deGasparoetal.PharmacolRev.2000;52:415ACE糜酶血管舒张抗增殖作用血管紧张素逃逸AT1血管紧张素II正性肌力作用致心律失常作用血管收缩醛固酮水钠重吸收短期效应循环RAS占15%心肌肥厚血管增生增高肾小球内压力长期效应组织RAS占85%药物作用机理药物作用机理因此，理论上降压效果：ARB≥ACEI靶器官保护作用：ARB＞ACEI临床报道ARB血管内皮功能心梗后糖尿病肾病微/蛋白尿左室肥厚房颤改善胰岛素抵抗预防脑卒中并不是所有ARB对所有靶器官都可以达到有效保护作用坎地沙坦酯全面保护高血压伴糖尿病患者ARB类的靶器官保护作用ElliottWJ.Lancet2007;369:201–070.57（0.46-0.72）p<0.00010.67（0.56-0.80）p<0.00010.75（0.62-0.90）p=0.0020.77（0.63-0.94）p=0.0090.90（0.75-1.09）p=0.030.500.700.901.26ARBACEICCB安慰剂β阻滞剂利尿剂参照新发糖尿病危险比P=0.000017对2006年9月15日以来的22项随机双盲研究进行荟萃分析，包括143,153例非糖尿病的患者荟萃分析：五大类降压药中ARB/ACEI最大幅度降低新发糖尿病风险ARB类的靶器官保护作用坎地沙坦酯ARB中最有效的降压%changeinSBPDistinctvascularandmetaboliceffectsofdifferentclassesofanti-hypertensivedrugs，

KwangKonKoh,a坎地沙坦酯-良好的降压效果10研究时间(周)DBPSBPNSNS2-年1-年开始170150130110907050-88244056728896血压(mmHg)Hypertensionresearch:officialjournaloftheJapaneseSocietyofHypertension

2007Apr;30(4):325-34坎地沙坦与硝苯地平具有同等的降压疗效坎地沙坦硝苯地平替莫普利坎地沙坦+替莫普利替莫普利+坎地沙坦对照组坎地沙坦-良好的降压效果血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)

厄贝沙坦

150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.JClinHypertens2000;2:253–257Eprosartan400-1200mg(n=441)坎地沙坦降低收缩压疗效最强荟萃分析51项临床研究各种ARB降压疗效坎地沙坦-良好的降压效果对于血压偏高的患者，坎地沙坦酯单独用药也可实现降压目标坎地沙坦酯是ARB中唯一一个降压作用与剂量的增加呈线性关系的药物0000258075450160150810032030016氯沙坦缬沙坦依贝沙坦坎地沙坦7524022512一项包括四种ARB的降压治疗临床实验荟萃分析结果坎地沙坦-良好的降压效果一天一次，早上服用。

2片（8mg）起始，2片（8mg）维持，未达到降压目标，加至3片（12mg）。单药治疗坎地沙坦酯最平稳的降压T/P坎地沙坦酯显著控制血压平稳的ARB波动性越小

平稳

80-100%66-84%60-80%55-70%69%谷峰比值(%)100806040200坎地沙坦替米沙坦氯沙坦依贝沙坦缬沙坦AnderssonOK,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s63-64;GradmanAH,etal.Hypertension,1995,25:1345-1350；HewerHJ,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s55-s56;IkedaLS,etal.BloodPressure,1997,6:35-43

奥必欣平稳控制血压动态血压监测评价国产坎地沙坦酯对高血压的疗效及安全性，JClinCardiol(China),Dec2004,Vol20,No12SI：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值，SI越高，药物24小时降压效果越大越均衡。SI(SBP):3.99;SI(DBP):3.10.坎地沙坦酯显著控制血压平稳的ARBCanCCBsCCBs=amlodipine,azelnidipine,benidipine,cilnidipine,efonidipine,nifedipine,andnisoldipineBloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et

坎地沙坦比CCBs控制血压同时血压变异性更低坎地沙坦酯显著控制血压平稳的ARBCandesartancilexetil16mgEnalapril20mg0-2-6-10-14-180412162024283236SBP变化(mmHg)坎地沙坦氯沙坦8坎地沙坦酯显著控制血压平稳的ARBCanCCBs%changeinCAVI(%)坎地沙坦酯显著控制血压平稳的ARB降低血压波动性对心脏－脚踝血管指数的影响CanCCBs注：CAVI（心脏－脚踝血管指数）：表示动脉硬化程度。正常值：≤8.0.Bloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et坎地沙坦酯最安全的降压C副反应低血压肌酐增加血钾增加0510152025安慰剂坎地沙坦患者（％）CHARM-Overall停药探讨n=3114mg012345安慰剂坎地沙坦副作用导致的停药（％）高血压患者由于副作用导致的停药n=5378mgn=30316mgn=5731.62.21.62.616.721.01.73.53.06.20.62.2良好的耐受性（与安慰剂相似）BelcherG,etal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s85-s89;BelcherG,etal.JHpertens,2000,18Suppl2:S94PhilippTetal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s67-8;JonesJK,etal.BMJ,1995,311:293-5BloomBS,etal.ClinTher,1998,20:671-s81;PrefferMA,etal.Lancet,2003,362:759-66坎地沙坦酯-安全降压通用名坎地沙坦氯沙坦厄贝沙坦缬沙坦替米沙坦食物影响不影响cmax↓不影响40%AUC↓50%cmax↓20%AUC↓对P450同功酶的影响不影响影响影响影响影响药物相互作用无镇静安眠剂利福平、氟康唑等氟康唑镇静安眠剂、甲氰咪胍地高辛坎地沙坦酯-安全降压中药安全、坎地沙坦酯安全，更体现用药安全性不经过肝代谢、药物之间无相互影响中药材大多为植物，很多含有与食物相似的成分，坎地沙坦酯是目前唯一不受进食影响的ARB，不影响疗效坎地沙坦酯-安全降压奥必欣(坎地沙坦酯分散片)全面保护高血压伴糖尿病的患者调研显示，截止2010年年底，我国糖尿病人口近1亿，发病率高达10%，是世界5%的2倍。我国糖尿病发病进入了快速增长期，如今，每天都有约16000人成为糖尿病患者，有约3000人死于由糖尿病引起的各种并发症。背景ADVANCE研究：强化降压治疗，使糖尿病患者的总死亡风险减少14%，大血管和微血管复合重点事件发生率下降9%，其中使心血管疾病引起的死亡风险减少18%，使冠心病发病风险减少14%，发生新的肾病或肾病恶化风险减少21%。强化降糖治疗使糖尿病患者大血管和微血管复合重点事件发生率下降10%，糖尿病肾病发生风险减少21%，未能较少包括心梗在内的心血管死亡率。糖尿病患者，降压比降糖更重要背景ARB血管内皮功能心梗后糖尿病肾病微/蛋白尿左室肥厚房颤改善胰岛素抵抗预防脑卒中并不是所有ARB对所有靶器官都可以达到有效保护作用坎地沙坦酯全面保护高血压伴糖尿病患者坎地沙坦酯-全面保护高血压伴糖尿病患者胰岛素抵抗微血管病变大血管病变肾眼蛋白尿微量蛋白尿血肌酐视网膜心血管脑血管下肢动脉硬化慢性心衰左心室肥厚冠心病脑卒中高血压血压变异性其他疾病引起：如慢性心衰、冠心病、心肌梗死坎地沙坦酯坎地沙坦酯-全面保护高血压伴糖尿病患者坎地沙坦氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦备注蛋白尿√√√微量蛋白尿√√血压√√√√√√√血压变异性√√---慢性心衰√√左心室肥厚√√√冠心病√√脑卒中√√其他疾病引起：如慢性心衰、冠心病、心肌梗死√√√坎地沙坦氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦备注蛋白尿√√√微量蛋白尿√√血肌酐√√√视网膜√下肢血管动脉硬化√坎地沙坦酯-全面保护高血压伴糖尿病患者血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)

厄贝沙坦

150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.JClinHypertens2000;2:253–257Eprosartan400-1200mg(n=441)坎地沙坦降低收缩压疗效最强荟萃分析51项临床研究各种ARB降压疗效全面保护高血压伴糖尿病患者-显著的降压作用降低BPV10h＜T1/2＜24h(控制晨峰BPV)T/P最直接数据全面保护高血压伴糖尿病患者-最平稳降压80-100%66-84%60-80%55-70%69%谷峰比值(%)100806040200坎地沙坦替米沙坦氯沙坦依贝沙坦缬沙坦AnderssonOK,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s63-64;GradmanAH,etal.Hypertension,1995,25:1345-1350；HeuerHJ,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s55-s56;IkedaLS,etal.BloodPressure,1997,6:35-43

奥必欣提供超过24小时平稳有效的血压控制Timeafterthelastdose(h)HimmelmannAetal,JKAAS2000;1:pg13Candesartancilexetil16mgEnalapril20mgBaselinedata:395patientsCandestartan:n=198Enalapril:n=19720-80yearsoldDBP95-114mmHg结论：与依那普利比较，奥必欣降压更平稳；持续作用超过24小时全面保护高血压伴糖尿病患者-最平稳降压CanCCBsCCBs=amlodipine,azelnidipine,benidipine,cilnidipine,efonidipine,nifedipine,andnisoldipineBloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et

坎地沙坦比CCBs控制血压同时血压变异性更低全面保护高血压伴糖尿病患者-最平稳降压0-2-6-10-14-1804812162024283236坎地沙坦与氯沙坦治疗8周后血压36小时变化比较服药后时间/小时SBP变化(mmHg)坎地沙坦16mg氯沙坦100mgLacourciereY,etal.AMJHpertens,1999,12:1181-7全面保护高血压伴糖尿病患者-最平稳降压氨氯地平5mg/d01234胰岛素抵抗指数*坎地沙坦8mg/d血清C-反应蛋白（mg/l）00.30.60.91.21.5*氨氯地平5mg/d坎地沙坦8mg/d坎地沙坦降低炎性反应、改善胰岛素抵抗优于氨氯地平LindholmLH,etal.JHypertens,2003,21:1563-74全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官正常颈动脉受损的颈动脉使用坎地沙坦后受损的颈动脉减轻参考文献：KawamuraMeral,PharmacolExpTher1993;266/1:1664-1669

有效保护内皮血管全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官7060504030201000w12w0w12wUAE(mg/12h)P=0.03

坎地沙坦酯8-16mgod(n=15)安慰剂(n=20)PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;坎地沙坦降低高血压伴Ⅱ型糖尿病患者蛋白尿全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCr(µmol/L)坎地沙坦降低高血压伴Ⅱ型糖尿病患者血肌酐PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;CandesartanPlacebo全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官结果：例数（%）自基线起ETDRS分级变化数与安慰剂组相比，坎地沙坦组受试者在试验结束时视网膜病变更可能获得总体改善(OR1.17，95％CI1.05～1.30，P=0.003)。背景：在诊断为2型糖尿病时，约40％患者已存在不同程度的视网膜病变。入组：在全世界309个研究中心进行了一项随机、双盲、平行组安慰剂对照试验。1905例受试者(年龄37～75岁)被随机分入坎地沙坦组(n=951)和安慰剂组（ｎ=954）。中位随访时间：4.7年。全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官DIRECT-保护实验：坎地沙坦酯逆转或延缓糖网进程00.10.20.30.401234569549518128117607557136925104929310010随机化的时间（年）风险患者数PlaceboCandesartan累计比例CandesartanPlacebo两组治疗糖网后好转患者的累积比例全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官DIRECT-保护实验：坎地沙坦酯逆转或延缓糖网进程坎地沙坦组患者视网膜病变进展的相对风险与安慰剂组相比降低了13%。坎地沙坦组好转患者与安慰剂组相比增加了34%。合并轻度至中度视网膜病变的2型糖尿病患者经坎地沙坦治疗可使视网膜病变好转，病变进展也会有所降低。结论：全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官DIRECT-保护实验：坎地沙坦酯逆转或延缓糖网进程组成：它由3个试验组成：CHARM—Ahemative研究CHARM—Added研究CHARM—Preserved研究名称类别内容CHARM—Ahemative替代研究左室EF≤40％，不能耐受ACEI，用Cadesartan(C药)替代；CHARM—Added加用研究左室EF≤40％，已用ACEICHARM—Preserved保护研究左室EF>40％，病人有舒张性心衰全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官CHARM研究-坎地沙坦酯有效治疗、预防高血压伴心衰结果：减少心血管死亡率及再住院率全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官CHARM研究-坎地沙坦酯有效治疗、预防高血压伴心衰结果：①CHARM-替代研究的终点结果(心血管死亡及住院率)减少23％，证明Candesartan效果与ACEI相近。②CHARM-加用研究：心血管死亡及再住院率为38％，安慰剂组为42％（优于安慰剂组），证明过去Val-HeFT研究认为在ACEI、β受体阻滞剂的基础上再加ARB有害的结论是不对的。③CHARM-保护研究：心血管病死亡及再住院率减少11％。Candesartan治疗病人的总死亡率与安慰剂比无明显变化，但心血管死亡率下降13％，病人对坎地沙坦有良好的耐受性。全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官CHARM研究-坎地沙坦酯有效治疗、预防高血压伴心衰全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官CHARM研究-坎地沙坦酯降低左心室肥厚全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官CHARM研究-坎地沙坦酯改善冠心病症状发生卒中的人数风险降低24%p=0.056风险降低28%p=0.04SCOPENeurology2008,70(19Pt2)1858-66全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCOPE研究：坎地沙坦酯减少脑卒中发生率CanCCBs%changeinCAVI(%)注：CAVI（心脏－脚踝血管指数）：表示动脉硬化程度。正常值：≤8.0.Bloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCOPE研究：坎地沙坦酯有效降低下肢血管动脉硬化程度CHARM保护研究：新诊断糖尿病减少40％，再住院率也明显减少(402vs566)。全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCOPE研究：坎地沙坦酯显著降低糖尿病患者发病率该研究收治2049名病人(140/90mmHg)。冠脉造影证实为冠心病(CAD),左心功能尚好,35%病人有急性冠脉综合征,其余65%为稳定性CAD。1/3病人有心肌梗死史。肌酐≥2.0mg%者排除。AmHeartAssoeiation,2007,Seientifiesession,Nov7,2007.日本心脏病学会坎地沙坦治疗冠心病随机研究全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCOPE研究：坎地沙坦酯显著降低糖尿病患者发病率证明在冠心病人并轻中度慢性肾功不良病人用坎地沙坦代替血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),在总的心血管残废或病死率方面与ACEI没有区别,但在肌配清除率<60mL/min的病人,心血管病危险减少21%,新发糖尿病减少63%.全面保护高血压伴糖尿病患者-最全面保护靶器官SCOPE研究：坎地沙坦酯显著降低糖尿病患者发病率蛋白尿微量蛋白尿血肌酐视网膜动脉硬化慢性心衰左心室肥厚冠心病脑卒中高血压血压变异性其他疾病引起：如慢性心衰、关心病、心肌梗死奥必欣(坎地沙坦酯分散片)CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者1.坎地沙坦酯治疗、预防高血压伴慢性心衰2.坎地沙坦酯降低左心室肥厚3.坎地沙坦酯改善高血压伴冠心病患者心脏供血4.坎地沙坦酯最有效降低血压变异性5.坎地沙坦酯显著减少心血管疾病患者新发糖尿病率CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者2005年FDA批准坎地沙坦用于心力衰竭治疗。LVHMI收缩功能障碍舒张功能障碍CHF死亡高血压肥胖糖尿病吸烟血脂障碍ModifiedfromVasanetal,199640岁以上人群，发生心力衰竭比例约为1/575％的心力衰竭人群，以前曾患有高血压高血压是心力衰竭进程的主要风险，治疗高血压同时预防心衰成为必要至少50％未治疗高血压患者将会发展为心力衰竭HimmelmanA.BloodPress,1999,8:253-60坎地沙坦缬沙坦CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者目的：是比较坎地沙坦对慢性心力衰竭患者发病率和死亡率的影响。CHARM(CandesartaninHeartfailure-AssessmentofMotalityandMorbidity)研究入组：多中心的国际合作研究，共入选7599例NYHA（NewYorkHeartAssociation）分级为II～IV级的有症状的心力衰竭患者。NYHAAdherence80(n=6763)Adherence80(n=836)Ⅱ3070(45%)346(41%)Ⅲ3525(52%)460(55%)Ⅳ168(2%)30(4%)Lancet2005;366:2005–11CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者CHARM(CandesartaninHeartfailure-AssessmentofMotalityandMorbidity)研究组成：它由3个试验组成：CHARM—Ahemative研究、CHARM—Added研究和CHARM—Preserved研究。名称类别内容CHARM—Ahemative替代研究左室EF≤40％，不能耐受ACEI，用Cadesartan(C药)替代；CHARM—Added加用研究左室EF≤40％，已用ACEICHARM—Preserved保护研究左室EF>40％，病人有舒张性心衰方法：上述研究中随机给予坎地沙坦或安慰剂；坎地沙坦起始4mg或8mg/d，如果能耐受，每两周剂量增加一倍至6周后剂量增至32mg/d后维持治疗，随访38个月，观察疗效。Lancet2005;366:2005–11CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者结果：减少心血管死亡率及再住院率CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者结果：

CHARM-替代研究：终点结果(心血管死亡及住院率)减少23％，证明Candesartan效果与ACEI相近。CHARM-加用研究：心血管死亡及再住院率为38％，安慰剂组为42％（优于安慰剂组），证明过去Val-HeFT研究认为在ACEI、β受体阻滞剂的基础上再加ARB有害的结论是不对的。CHARM-保护研究：心血管病死亡及再住院率减少11％(未达统计学差异)。但新诊断糖尿病减少40％，再住院率也明显减少(402vs566)。CHARM(CandesartaninHeartfailure-AssessmentofMotalityandMorbidity)研究Lancet2005;366:2005–11CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者坎地沙坦酯对左心室肥厚的影响CHARM研究：坎地沙坦酯治疗高血压伴慢性心衰患者坎地沙坦酯对冠心病的影响心力衰竭增加血压波动性ＪＣｌｉｎＣａｒｄｉｏｌ（Ｃｈｉｎａ），Ｎｏｖ２０１０，Ｖｏｌ２６，Ｎｏ１１，830-3坎地沙坦酯-血压变异性最低

血管性假性血友病因子（ｖＷＦ）

血小板颗粒膜蛋白－１４０（ＧＭＰ－１４０）r值P值r值P值SBP-SD0.4750.028

0.4160.045慢性心衰患者全天各时段的SBP-SD显著增大，通过偏相关分析校正了基础血压和年龄的影响以后，SBP-SD与vWF和GMP-140，呈显著正相关，表明慢性心衰患者血压变异性增大时血管内皮损害和血小板的激活更显著.心力衰竭增加血压波动性ＪＣｌｉｎＣａｒｄｉｏｌ（Ｃｈｉｎａ），Ｎｏｖ２０１０，Ｖｏｌ２６，Ｎｏ１１，830-3坎地沙坦酯-血压变异性最低降低BPV10h＜T1/2＜24h(控制晨峰BPV)T/P最直接数据坎地沙坦酯-血压变异性最低80-100%66-84%60-80%55-70%69%谷峰比值(%)100806040200坎地沙坦替米沙坦氯沙坦依贝沙坦缬沙坦AnderssonOK,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s63-64;GradmanAH,etal.Hypertension,1995,25:1345-1350；HewerHJ,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s55-s56;IkedaLS,etal.BloodPressure,1997,6:35-43

奥必欣平稳控制血压动态血压监测评价国产坎地沙坦酯对高血压的疗效及安全性，JClinCardiol(China),Dec2004,Vol20,No12SI：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值，SI越高，药物24小时降压效果越大越均衡。SI(SBP):3.99;SI(DBP):3.10.坎地沙坦酯-血压变异性最低

奥必欣提供超过24小时平稳有效的血压控制（与依那普利比较）Timeafterthelastdose(h)HimmelmannAetal,JKAAS2000;1:pg13Candesartancilexetil16mgEnalapril20mgBaselinedata:395patientsCandestartan:n=198Enalapril:n=19720-80yearsoldDBP95-114mmHg结论：与依那普利比较，奥必欣降压更平稳；持续作用超过24小时坎地沙坦酯-血压变异性最低CanCCBsCCBs=amlodipine,azelnidipine,benidipine,cilnidipine,efonidipine,nifedipine,andnisoldipineBloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et

坎地沙坦比CCBs控制血压同时血压变异性更低坎地沙坦酯-血压变异性最低0-2-6-10-14-1804812162024283236坎地沙坦与氯沙坦治疗8周后血压36小时变化比较服药后时间/小时SBP变化(mmHg)坎地沙坦16mg氯沙坦100mgLacourciereY,etal.AMJHpertens,1999,12:1181-7坎地沙坦酯-血压变异性最低CanCCBs%changeinCAVI(%)降低血压波动性对心脏－脚踝血管指数的影响CanCCBs注：CAVI（心脏－脚踝血管指数）：表示动脉硬化程度。正常值：≤8.0.Bloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et坎地沙坦酯-血压变异性最低CHARM保护研究：新诊断糖尿病减少40％，再住院率也明显减少(402vs566)。坎地沙坦酯显著降低心血管病患者糖尿病发病率该研究收治2049名病人(140/90mmHg)。冠脉造影证实为冠心病(CAD),左心功能尚好,35%病人有急性冠脉综合征,其余65%为稳定性CAD。1/3病人有心肌梗死史。肌酐≥2.0mg%者排除。AmHeartAssoeiation,2007,Seientifiesession,Nov7,2007.日本心脏病学会坎地沙坦治疗冠心病随机研究坎地沙坦酯显著降低心血管病患者糖尿病发病率C副反应低血压肌酐增加血钾增加0510152025安慰剂坎地沙坦患者（％）CHARM-Overall停药探讨n=3114mg012345安慰剂坎地沙坦副作用导致的停药（％）高血压患者由于副作用导致的停药n=5378mgn=30316mgn=5731.62.21.62.616.721.01.73.53.06.20.62.2良好的耐受性（与安慰剂相似）BelcherG,etal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s85-s89;BelcherG,etal.JHpertens,2000,18Suppl2:S94PhilippTetal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s67-8;JonesJK,etal.BMJ,1995,311:293-5BloomBS,etal.ClinTher,1998,20:671-s81;PrefferMA,etal.Lancet,2003,362:759-66坎地沙坦酯-安全降压奥必欣(坎地沙坦酯分散片)SCOPE研究：坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率161412108642006121824303642485460月对照坎地沙坦P=0.013患者比例(%)SCOPE研究中没有接受额外、开放性降压治疗患者心血管事件死亡、非致死性心梗或非致死性中风发生率32.1%PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;坎地沙坦降低卒中发生率、事件发生率坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率坎地沙坦对照风险降低24％风险降低28％P=0.056P=0.04140120100806040200中风人数所有中风非致死性中风SCOPE研究中所有中风和非致死性中风发生率坎地沙坦降低卒中发生率、事件发生率PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率0.30.20.100100200300400观察时间(天)累计事件率对照(n=166)坎地沙坦(n=173)P=0.0261ACCESS研究：卒中后12个月死亡率4.3

血管事件8.9PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;坎地沙坦降低卒中后12个月死亡率坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率806040200**(%)射血分数治疗前3M12M6M治疗前3M6M12M***4003002001000(%/sec)峰充盈率NaokiI,etal.CircJ,2002,66:993-999;坎地沙坦改善高血压患者心脏射血分数和峰充盈率坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率***##治疗前6M3M12M20151050%血流依赖性舒张(%)<8605040302010治疗前3M6M12M(pg/ml)脑钠肽坎地沙坦增加高血压患者血管血流依赖性舒张和降低脑钠肽NaokiI,etal.CircJ,2002,66:993-999;坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率目前具有循证医学证据证实的保护脑血管的ARB类药物脑卒中SCOPE研究JIKET-HEART研究LIFE研究坎地沙坦酯缬沙坦氯沙坦仅限于减少有房颤史的高血压患者的脑卒中发病率。坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率第59届亚特兰大ACC震撼公布ASCOT-BPLABPVLancet杂志接连刊登相关文章全面引爆BPV热议坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用血管顺应性降低心血管事件脑血管事件动脉硬化内皮损伤增大血管内压力增大BP增加BPV增加坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用Circulation.2000;102:1536-15410.110.0500.050.100.15血压波动范围血压波动范围颈动脉IMT进展速度(mm/年)N=286P<0.005入选286例先前住院排除神经失调，排除影像学显示脑梗死、已知的心血管疾病或心梗史，前瞻性分析颈动脉粥样硬化与血压生理节律改变之间的关系坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用UK-TIA研究调整后的平均收缩压02468101212345678910收缩压标准差的十分位数风险比HR

(95%CI)Lancet2010;375:895-905CuffeRL,RothwellPM.Medium-termvariabilityinsystolicbloodpressureisanindependentpredictorofstroke.CerebrovascDis2005;19(suppl2):51排除有卒中病史或CT示有梗死灶的患者坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用降低BPV10h＜T1/2＜24h(控制晨峰BPV)T/P最直接数据坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用80-100%66-84%60-80%55-70%69%谷峰比值(%)100806040200坎地沙坦替米沙坦氯沙坦依贝沙坦缬沙坦AnderssonOK,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s63-64;GradmanAH,etal.Hypertension,1995,25:1345-1350；HewerHJ,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s55-s56;IkedaLS,etal.BloodPressure,1997,6:35-43

奥必欣平稳控制血压动态血压监测评价国产坎地沙坦酯对高血压的疗效及安全性，JClinCardiol(China),Dec2004,Vol20,No12SI：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值，SI越高，药物24小时降压效果越大越均衡。SI(SBP):3.99;SI(DBP):3.10.坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用

奥必欣提供超过24小时平稳有效的血压控制Timeafterthelastdose(h)HimmelmannAetal,JKAAS2000;1:pg13Candesartancilexetil16mgEnalapril20mgBaselinedata:395patientsCandestartan:n=198Enalapril:n=19720-80yearsoldDBP95-114mmHg结论：与依那普利比较，奥必欣降压更平稳；持续作用超过24小时坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用CanCCBsCCBs=amlodipine,azelnidipine,benidipine,cilnidipine,efonidipine,nifedipine,andnisoldipineBloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et

坎地沙坦比CCBs控制血压同时血压变异性更低坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用0-2-6-10-14-1804812162024283236坎地沙坦与氯沙坦治疗8周后血压36小时变化比较服药后时间/小时SBP变化(mmHg)坎地沙坦16mg氯沙坦100mgLacourciereY,etal.AMJHpertens,1999,12:1181-7坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用CanCCBs%changeinCAVI(%)降低血压波动性对心脏－脚踝血管指数的影响CanCCBs注：CAVI（心脏－脚踝血管指数）：表示动脉硬化程度。正常值：≤8.0.Bloodpressure-independenteffectofcandesartanoncardio-anklevascularindexinhypertensivepatientswithmetabolicsyndromeKanakoBokuda,et坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率最小的血压变异性，额外的脑血管保护作用通用名坎地沙坦氯沙坦厄贝沙坦缬沙坦替米沙坦食物影响不影响cmax↓不影响40%AUC↓50%cmax↓20%AUC↓对P450同功酶的影响不影响影响影响影响影响药物相互作用无镇静安眠剂利福平、氟康唑等氟康唑镇静安眠剂、甲氰咪胍地高辛坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率C副反应低血压肌酐增加血钾增加0510152025安慰剂坎地沙坦患者（％）CHARM-Overall停药探讨n=3114mg012345安慰剂坎地沙坦副作用导致的停药（％）高血压患者由于副作用导致的停药n=5378mgn=30316mgn=5731.62.21.62.616.721.01.73.53.06.20.62.2良好的耐受性（与安慰剂相似）BelcherG,etal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s85-s89;BelcherG,etal.JHpertens,2000,18Suppl2:S94PhilippTetal.JHumHpertens,1997,11Suppl2:s67-8;JonesJK,etal.BMJ,1995,311:293-5BloomBS,etal.ClinTher,1998,20:671-s81;PrefferMA,etal.Lancet,2003,362:759-66坎地沙坦酯显著降低脑卒中发病率奥必欣(坎地沙坦酯分散片)降低蛋白尿、延缓CKD进展96众所周知ESH/ESC2003、JNC7、JSH2004均推荐ARB/ACEI为糖尿病肾病与非糖尿病肾病患者的一线降压药。坎地沙坦酯在肾内科临床使用背景97循环机制：ARB更有利于扩张肾小球出球小动脉而非入球小动脉，因此导致肾小球内压的降低，最终改善肾小球硬化；非循环机制：抑制炎性反应和氧压；而且ARB可以改善肾小球通透性，逆转裂孔蛋白nephrin表达的降低，这些均有助于蛋白尿的改善;坎地沙坦酯降压外减少尿蛋白机理非糖尿病肾病篇降低蛋白尿groupCCB单用药物硝苯地平-CR20mg/day2mg/dayACEI单用替莫普利ARB单用坎地沙坦4mg/dayT+C联用C+T联用4mg/day2mg/day2mg/day4mg/day对照没有服药替莫普利（first）(Then)坎地沙坦坎地沙坦(first)HypertensionRes2007;30:325-334坎地沙坦VS

硝苯地平坎地沙坦降压外的降低尿蛋白保护肾脏作用(Then)替莫普利100研究时间(周)DiastolicBPSystolicBPNSNS2-年1-年开始170150130110907050-88244056728896血压(mmHg)HypertensionRes2007;30:325-334坎地沙坦与硝苯地平具有同等的降压疗效坎地沙坦降压外的降低尿蛋白保护肾脏作用101对比硝苯地平，坎地沙坦具有降压外的降蛋白尿效果Log尿蛋白肌酐比值(mg/gCre)对照硝苯地平替莫普利替莫普利+坎地沙坦＊＊＊-16048962.72.31.91.5治疗时间(周)坎地沙坦+替莫普利坎地沙坦HypertenseRes2007;30:325-334坎地沙坦降压外的降低尿蛋白保护肾脏作用102终末期CKD患者仍能从坎地沙坦中获益103＊＊＊＊3.5012尿蛋白排泄(g/d)坎地沙坦组对照组（非ARB组）＊P<0.05versus基线坎地沙坦有效降低4-5期CKD患者蛋白尿ClinExpNephrol2008;12:256-263终末期CKD患者仍能从坎地沙坦中获益周48周12BL1040252015BL1248周肌酐清除率(ml/min/1.73m2)＊＊坎地沙坦组P<0.05versus基线＊对照组ClinExpNephrol2008;12:256-263坎地沙坦显著延缓4-5期CKD患者肌酐清除率下降血钾水平增加，但没有超过6.0mEq/l;没有过敏反应及肾衰急性加重被观察到。周终末期CKD患者仍能从坎地沙坦中获益105坎地沙坦显著降低长期透析患者心血管事件和死亡率坎地沙坦组坎地沙坦组对照组(非ARB组)对照组(非ARB组)累积无死亡发生率（％）（月）（月）累积无事件发生率（％）副作用：没有发现与坎地沙坦使用相关得严重副作用。血钾水平:无差异(P＝0.56)。NephrolDialTransplant2006;21:2507-2512终末期CKD患者仍能从坎地沙坦中获益106无致死性/非致死心血管事件累积百分率（坎地沙坦组、氯沙坦、缬沙坦）时间（月）研究中没有发生严重的副作用。低血压：无差异(p=0.9)；血钾水平：无差异(p=0.8)。坎地沙坦显著降低透析患者致死或非致死心血管事件的发生AmjKidneyDis2008:501-506(非ARB组)49%终末期CKD患者仍能从坎地沙坦中获益糖尿病肾病篇降低蛋白尿7060504030201000w12w0w12wUAE(mg/12h)P=0.03

坎地沙坦酯8-16mgod(n=15)安慰剂(n=20)PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;坎地沙坦降低高血压伴Ⅱ型糖尿病患者蛋白尿坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏SCr(µmol/L)坎地沙坦降低高血压伴Ⅱ型糖尿病患者血肌酐PeterT,etal.EuropeanHeartSupplements,2004,6(SupplementsH):H37-H42;CandesartanPlacebo坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏BP合并DM增加血压波动性坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏最小的血压变异性，额外的肾脏保护作用BPVBP14.9%坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏最小的血压变异性，额外的肾脏保护作用降低BPV10h＜T1/2＜24h(控制晨峰BPV)T/P最直接数据坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏最小的血压变异性，额外的肾脏保护作用80-100%66-84%60-80%55-70%69%谷峰比值(%)100806040200坎地沙坦替米沙坦氯沙坦依贝沙坦缬沙坦AnderssonOK,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s63-64;GradmanAH,etal.Hypertension,1995,25:1345-1350；HeuerHJ,etal.JHumHypertens,1997,11(suppl2):s55-s56;IkedaLS,etal.BloodPressure,1997,6:35-43

奥必欣提供超过24小时平稳有效的血压控制（与依那普利比较）Timeafterthelastdose(h)HimmelmannAetal,JKAAS2000;1:pg13Candesartancilexetil16mgEnalapril20mgBaselinedata:395patientsCandestartan:n=198Enalapril:n=19720-80yearsoldDBP95-114mmHg结论：与依那普利比较，奥必欣降压更平稳；持续作用超过24小时坎地沙坦降压外的保护降低糖尿病肾脏最小的血压变异性，额外的肾脏保护作用CanCCBsCCBs=amlodipine,azelnidipine,benidi