新政下抗菌药物合理应用与管理

新政下抗菌药物的合用与浙江大学医学院附属邵逸夫医 俞云 治疗的种 尽一切可能将经验治疗转为目标 呼吸机相关 危重患者0

P<P< 恰当的初始 治合适的Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏正确的时机、剂量和给药途径--确保 Chooseanappropriateinitialantibiotic(起始治疗恰当Useoptimaldosing(PD（合适的剂量 SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionDSAGuidelines.JrCritCareMed.2005;171:388-如何保证选择恰当的抗菌药1、是否 部位2 的严重程度3、最可能的病原菌4、病原菌的耐药性如5、充分了解抗菌药物，根据设计科学给药一、充分熟悉、了解抗菌国际上主要5种酶抑制剂复合Amoxicillin-clavulanate阿莫西林-克拉Ticarcillin- 替卡西林-克拉维Ampicillin- 氨苄西林-Piperacillin-tazobactam哌拉西林-他唑巴Cefoperazone-sulbactam头孢哌酮-舒巴复合制剂的作用在极大多（不动杆菌主要是舒巴坦 和酶抑制剂需要均需要一定的和合适的复合制剂的作用取决 和抑制剂两部复合制特治星是：哌拉西林（）舒普深是：头孢哌酮（第三代头孢菌素三种酶抑制剂的＋王睿等．β-内酰胺酶抑制剂研究进展．中华临 2012年15家医院31277株肠杆菌科细菌耐药率抗菌药耐敏亚胺培美罗培厄他培阿米卡磷霉哌拉西林/他唑巴头孢哌酮/舒巴头孢他头孢吡庆大霉2012年15家医院19613株非发酵菌耐药率抗菌药耐敏头孢哌阿米卡头孢他头孢吡哌拉西林/他唑巴亚胺培ChemicalStructure-b-lactamasestabilityHONH3NO

SOONH

N

HO

C 1b-methylH3

renal S HC

O.O C N HOHH3CO

C NHOO

CO

N Benzoatechangesoverallmolecularcharge,makingithighproteinbound,increasesT1/2第二类碳青霉烯类抗帕尼培南，比阿药代动力学参数比单次剂量蛋白结合率尿排泄率亚胺培南/1帕尼培南/4194JohanW.Mouton，ClinPharmacokinet2000,39(3):190-各药物说明 凝固 葡萄球 比阿培南对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌(ESBLs、Ampc)都有很强M.D.Smith，JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-替加环素个甘氨酰环素类抗菌药甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在环的第9位置上连接了一个甘氨酰通过与核糖体30S亚单位结合 氨酰化tRNA分子进入糖体A位而抑制细菌蛋白质合在9位上增加甘氨酰1、产品说2、ZhaneletalExpertRevAntiInfect.Ther2006;4(1):9-替加环素广谱覆G+菌、G-菌、厌氧菌 型病原G+G-菌产单胞菌G-泰阁MSE菌；G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分 6GilbertDNetal.热病.40版杨青等.中华检验医 .2003;26(6):342-HuF.etal.JMedMicrobiol.

StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-替加环素-抑菌静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-AUC0-∞：4.2-半衰期JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,替加环素肝肾安全泰阁®肝肾双通道排泄，安 肾脏安全性良好，肾功能不全血液透析患者无需调整 肝脏安全性良好，轻中度肝功损害患者无需调整剂 老年患者无需调整

部位的 临床症状、体 流行病 耐 评 抗菌药物使用

严重程度的重 与轻中 临床症状、体 客观炎症 IDSA或专业学会指非非细 结 真 根据耐药状经验性治

学检根据检测结果调整抗疗疗效停药停药或降阶 病史是发热近2月，从余杭追问病史：卖羊肉近1周畏寒、高白细胞正常，CRP在越南 有20年的IgA肾病，高热三天白细胞正常，中性，发热当天就诊2、全面的体检是重患者，女性，82岁，发热1月余，白2.0*10E9/L,使用多体检左颈部蚕豆大活检报告：淋巴 追问病史：有时视物：双影；颈部可疑腰穿：结核性脑膜 肿静脉插恶液

口腔溃疡/面皮疹/虫咬立克次体点片片欧氏结节、Janeway损（足部检查意义相同消化道肿炎外外周神经病 检查必不可

区 非白细胞总数和分类的白细胞总数明显增高，中性分类增白细胞总数不高，中性分类明显增白细胞总数和分类白细胞总数降低，中性分类增白细胞总数偏低，中性分白细胞总数明显低，中性（常需结合CRP、NAP积分等炎症指标综合考虑碱性磷酸酶染色--NAP积分结果①（一）灰褐色沉淀，为0②（+）胞质出现灰褐色沉淀，为1③（++）胞质深褐色沉淀，为2（满分为400分，正常人一般积分值约为50分碱性磷酸酶染色--NAP积分临床①妊娠期：NAP积分增②细 染时NAP积分值增 染时，NAP积分值一般无明显变④慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常NAP积分值⑤T细胞淋巴瘤（恶组）：NAP积分可以0 CRP值升为100mg/L左右表示较严重的CRP值大于100mg/L，炎症活动明显，细 严CRP的测定，可用来对下列情况治疗监测在许多 染时，作为最有效使用抗菌药物治疗的依据在高 缺少微生物学诊断时，进行抗菌药物治疗在CRP下降至正常时，中断抗菌药物不同的标志物的动力学变 快速衰半衰期约20-24小,可以快速反映效 CRP价半衰期为19小CRP值的升高滞炎症活动变化12时左

ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-胃大部切脾隐窝7*1cm高血培养1尤其是动态监6月8日髌骨骨折（白细胞6月10日手术，14日（白细胞6月20日发热，白细胞8.4，73.7%，膝关节（拉氧头孢+左克6月24日仍发热，白细胞8.3，67.9%，CRP99.1，改斯7月1日体温正常，白细胞7月18日体温正常，白细胞5.2，42%，血小板107月24日体温正常，白细胞我的1、抗菌药物改为 2片，每日三2、监测血3、必要时膝关节CT（有内固定诊断：髌骨手术后发1、药物2、膝关节2012-07-19体温最高40.62012-07-19体温最高40.692.0%，超敏CRP83.90mg/L ：外观黄色，红细胞白细胞3-07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 发热待查-明 部位？明确致病菌肺部染

染腹腔多次培鲍曼不动杆菌 克伯杆菌，泛耐血培洋葱伯克霍尔德关血选选择有效的菌药物治？腹水常规及腹部CT结腹 示2012.6. 2012.7.外 黄清晰 混

外 黄清晰 微红细

1-

李凡他试验弱阳性有核细 3-红细 2012717腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积气CT示：两肺间质性改考虑，两侧胸膜改变。对前片肺内病变CT示：两肺间质性改考虑，两侧胸膜改变。对前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液1、拔除导2、马斯平、安灭菌、联合斯沃 2天后停08-0108-01 体温马马斯平1.0ivq6h+安灭菌1.2iv CRP变化曲三、病原体的评流行病 资疾病的特征注意修正因不 部位的常 原口 皮肤软组 骨关 腹 上呼吸

下呼吸道(社区 下呼吸道(院内 脑膜 注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影 CAP和HAP发病时间社 的常见致病菌 链球菌、流 杆菌 型病原体对于入院<5天内患者应给与社 相应的治

48h≤HAP早期<5

HAPHAP中期≥5

HAP流 杆嗜肺军团G+菌为主

MSSAor肠杆菌克雷伯菌,大肠杆

多为多重耐药菌

绿脓杆

不动

嗜麦芽窄食假单胞 入院时ATS.AmJRespirCritCare患者 号。。。。浙江省农民，临时因“畏寒发热7天，四肢无力5天”于2011-9-5入院。 5天前患者自觉四肢无力，左手持物不能，行走不稳，但 3天前来我院 近1月患者因赤脚上下山双足有多次受伤史，入院后可见入院体格检查 住院第天患者双手出现坏四、评估病原体耐流行病学

DiskDiffusion耐药

主要肠杆菌科细菌耐ESBL00000000 部

JMicrobiolImmunolInfect我国院 ESBLs的发生% 大肠埃希 克雷伯

28

0200120022003200420052006200720082010产ESBLs菌株血 率显著增加分析 著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewand ysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwith ysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducers20%(216/1091)fornon-PooledRR1.85;95%CIs1.39-Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]国内ESBLs菌 治严 ：碳青霉烯类轻中度 ：可选择复合制剂（舒普不佳时可改碳青霉烯类；头霉素也可应用，但耐药比国外严重 五、临床病情轻重的考虑是细 的，休 衰血小板减CRP，PCT重 需要及时有效治2154patientswithseptic78.9%goteffectiveantimicrobial908070SurvivialSurvivial5040 Eachhourof30 carries7.6%20 in1000.5 Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-

AdaptedfromSCCM Consensus CritCareMed,2013;41(2):580-PCT>2Sepsis严重毒血症：为毒血症合并灌注异常 功，需符合以下6条标准中的一条： 引起的意识改变；(3)急性肾功能衰竭； 六、设计科学 方PK/PD确达

C有 浓

TimeAUC：药时曲线下面积；Cmax 血药浓抗菌药物的PK/PD抗菌药杀菌模抗生素后效评价参利奈唑时间依赖轻～万古霉时间依赖持续较氨基糖苷浓度依赖持续较克拉霉时间依赖轻～中β内酰胺时间依赖无或轻中汪复等。实用 治疗学。2005PK/PDPK/PD杀菌模式:000025259464681614121020 β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲 Concentration·8

Time氨氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时-内酰胺类:-内酰胺类:时PK/PD靶值：疗效最大化所需要的–头孢菌素类青霉素类碳青霉烯类40～50％→临床疗效：8560～70％→最佳细菌DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-蒙特卡洛模型模拟（健康人 MIC（医院或地区（AUC:MIC,

PK特

(targetPK/PDMIC

Cmax/MIC明显

0

0.30.3比阿培南比阿培南Probability0f40%T>MIC300mg300mgeKazuroIkawa,Chemotherapy50mL/分的老年患者无需调整剂量.300mgq8h或300mg 明确病原体和耐药不断评估疗症状、体征的改炎症指标的变诊治措施的评估和实常用的微生物痰涂片为确定标本是否适合做细菌培养，采用直接涂片镜检。初步判定否有病培下呼吸 患者，常见的培养包括血培养和痰细菌培抗 体滴度检方另外，一些 方法，如具有快速简便的特点的聚合酶链反应具有敏感度高、快速等点汪复主编.实用 治疗学.2005年（（血常规、CRP、PCT等临床患者曹××，女，70发热 伴腹泻2天，就诊肠道门临床诊断1、细 性腹2、细 性腹泻继发败血临床你会使用什么抗菌药1、第三代头孢菌素：曲松or2、碳青霉3、复合制剂：特治星or4、联合用加耐药阳性菌治疗及体温碳青霉烯类（泰能比阿培南对革 菌抗菌活敏感度G(-)头孢他头孢曲铜绿假4888不动杆菌18肠杆菌1克雷伯14大肠埃流感杆12比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速 Mol

(＊10-6cm/s)bat50渗透系

No.实验编2.03+3帕尼培0.81+3美罗培0.85+3亚胺培2.33+4头孢他0.40+3比阿培南=亚胺培南>美罗培南=帕尼培南>头孢他JInfectChemother(1999)5:168-不同碳青霉烯对铜绿假单胞菌MIC累积曲积积分浓Jinfect起效更快，初始杀20uMPAO1内，比阿培南使活菌数降低超过2个lo，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。比阿培南靶组 能力更Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,比阿培南中枢安比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗I.P.Dayet

PTZ:戊四用法每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖≥0分的老年患者无需调整根据PK/PD研究，推荐以下用重 300mg参考文献ChemotherapyJInfectChemother(2007)- 侵袭性泌操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,八、抗菌药物使我国检出率我国，―ESKAPE‖耐药菌株检出检出率

产

胞菌* *在G-菌中的检朱德妹等.中 与化 新抗菌2

全球范围内新抗菌药研发速度逐年下55220

年份

FDA批准的新抗菌药物（按每5年期计）的下降趋 ClinInfectDis2011;52(Suppl5):抗菌药物不合理使增加耐药菌的突变频加速耐药菌的筛细菌耐药的临床对-Measures寻找新的 药 -新药越来越限制人以外(畜牧优化 药物－预防VS治加强 药物的临床管加强医 的制

-减少对人类的影-减少抗菌药物选择性-减少耐药-加强培 -提高水耐药菌的控制已成加强抗菌药物应减少选择压力，延缓新耐药菌的产加强医 的控减少耐药菌的抗菌药物使 负责制定抗菌药物临床应用专项整医疗机构负责和省级卫生行政部门抗菌药物临床应 主要文 关于抗菌药物临床应用管理有关问 卫办医政发〔2009〕38《2012 抗菌药物临床应用专项整治活动方案卫办医政发〔2012〕32《抗菌药物临床应用管理办法令第84号---《2013 抗菌药物临床应用专项整治活动方案卫办医政发〔2013〕37 浙江省抗菌药物临床应用分级管浙卫发[2012168号组织机构和 层 责任 床科室不同专业特点，按照国家有关规、指南，科学设定抗菌药物应用控制指标。各临卫生行政部门和医疗机构把抗菌药物合理建立完善抗菌药物应用技术支撑二级以上医院设置性疾病科，临床微生物室，配备专业医师、微生物检验专业技术要按年度为医师提供抗菌药物临床应用相关专加强信息化建设：实现抗菌药物临床应用全过2012

2010

2011

2012不包不包 室会诊和院内的大会严 抗菌药物分级管理制 级卫生行政部门制 浙卫发[2012168号--- 非限制使用 对细菌耐药性影响小，价格 限制使用 对细菌耐药性影响大，价格 特殊使用 明显或严重不良反应/过快产生药/疗效、安全性方面的临床资料较少/价格昂抗菌药物品种 医院抗菌药物品种原则上不超过10 专家无记名投票：49个品 23抗抗菌药物49个品抗菌药物分级预防、治疗轻度或者局部应当中重度、免疫功能低下合并或严格控制特殊使用级抗菌药物使特殊使用级抗菌药物Fellow，主治医越级使用抗菌药物 处方量仅限于1天用实行抗菌药物申请 加强微生物标本接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者 门诊患者限制静脉——严重脱水，但不能经口途径补——由于其 不能口服途径补液/给药 ——需用药物仅能经静脉途给予特殊使用级抗菌药物（浙江省 现场会诊或网络会 均需要建立恰当的 会诊人员做好会诊 特殊使用级抗菌药物使用门 住不得使

科,呼吸科,血液

会会诊断会会特殊使用级抗菌药物会诊科/抗菌药物专项抗菌药门诊抗菌药物处方比例不得超过20%（儿童抗菌药物处方比例不得超过40%（儿童微生物检验样本送检率不得低于住 抗菌药物使用率不得超过1类切口抗菌药物使用率不得超过DDD（defineddaydose）抗菌药物使用儿童20DDDs以下（按成人规定日剂量标准计算监测门诊和住院抗菌药物 数住院抗抗菌药物使用强度【DDD·100人天(住院日）抗菌药使用强

抗菌药物累计DDD=每个患者的人天数（住院日）相加的总抗菌药物DDD抗菌药物DDDDefinedDailyDose约定每日剂DefinedDaily头孢他4庆大霉头孢他4庆大霉24万单++莫西沙DDD=0.24g 头孢他1莫西沙头孢他1莫西沙庆大霉1抗菌药物DDD：谁规定约定剂

DefinedDailyDose约定每日剂WHO提供 抗菌药物临床应用监测网规定的抗菌药物日对于未给出明确DDD值的药品，参考说 减少无指征使用抗菌药物（减少用药人数 抗菌药物处 实施专项点，充分运用息化 ，个月织对25的具有菌药处方权师所具的方行点评 重 科、外科、呼吸科、重症医学科等临床科以及I类切口手术和介入诊疗 根据点评结果，对合理使用抗菌药物前10名的医师，全 对出现抗菌药物超常处方3次以上且无正当理由的出警告，限制其特殊使用级和限制使用