SAHA临床设计研究者手册

可编辑 专业学问共享专业学问共享争论者手册序言SAHA(Zolinza®MerckT(CTCL)2023106FDAZolinza®。SAHA〔HDACinhibito，可非特异性结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增加，的抗肿瘤机制目前尚未完全明白。〔试行〕的有关规定属化学药品第3.1类。SAHA料，同时供给了药物使用信息和留意事项以供临床争论者参考。SAHA(Zolinza®)争论简述SAHA化学名为N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺，分子式C

HNO264.32。构造式见以以下图：

142023OHON OHNHOSAHA为白色到灰白色粉末，极微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、异丙醇丙酮，略溶于0.1NNaOH、0.1NHCl、0.1N磷酸钠盐缓冲盐溶液(pH7)，易溶于二甲基亚砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(ProductMonographPrZOLINZA™ SAHA中心不易吸潮差示扫描热量介于161.7℃至163.9℃，其饱和水溶液pH6.6，测得pKa=9.2，正辛醇和水中安排系数为9.6。表观安排系数为1.7×10-6cm/sec，一样测试系统下普萘洛尔(高渗)和阿替洛尔(低渗)表观安排系数分别为1.6×10-5cm/sec和1.9×10-7cm/sec，说明SAHA为中等渗透性药物。SAHA(FULLPRESCRIBINGINFORMATION)。100mg15-30°C临床前争论药理学争论2.55μMSAHA3CTCLMJ、Hut78HH9%24%、40%56%、61%75%。人结肠癌、前列腺癌、乳腺癌裸鼠模型中SAHAHCT116HCT116SAHA100mg/kg/day2349%，SAHA150mg/kg/day21CWR22SAHA25，5050mg/kg，100mg/kg205MDA231SAHA25mg/kg/day2334%。在一般动物药理学争论中，雄性大鼠灌胃赐予SAHA20，50或150mg/kg，150mg/kg100μM300μMSAHA，阶越电压和斜坡电压两种条8%7300μMSAHAHERGSAHA30，90240mg/kg，未见收缩压、舒50150mg/kg，未见高剂量组呼吸功能特别。毒理学争论急性毒性试验25SAHA10mg/kg；72mg/kg120小时状况下致死。屡次给药毒性试验2650mg/kg/day150mg/kg/day剂量下可见显著、剂量依靠特点的摄食量削减及体重增长减缓。各剂量组均有消灭白细胞(主要为淋巴细胞)削减、球蛋白水平下降及网织红细胞数上升状况。可见药物引起胸腺4生殖毒性试验生育力与早期胚胎发育毒性试验中雌性大鼠未见死亡及药物引起的相关体征、交配时间、交配指数、生殖力指数、生育指数特别，各剂量组均可见妊娠雌鼠黄体数上升，50150mg/kg/day两组可见着床前丧失百分比显著增高，150mg/kg/day15mg/kg/day，基于药物引起着床数和成15mg/kg/day，雌性大鼠生育力无毒性作用剂量≥150mg/kg/day；雄性大鼠试验期间150mg/kg/day组有四只死亡，可见粘液性排出物、呼吸音特别和/或对触摸过度敏感，未见胸腹、附睾特别，150mg/kg/day组可见体重增长减缓，其余两给药组未见体重及摄食特别，各组未见药物引起的交配指数、生殖力指数、生育指数、着床数、活胎/妊娠雌鼠、着床前丧失、着床后丧失、附睾精子数、附睾精子质量、精子活力百分比特别，数据说明对雄性大鼠生育力无毒150mg/kg/day，50mg/kg/day。综上所述，SAHA150mg/kg/day对雌性、雄性大鼠交配和生育力气无影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中未见大鼠死亡，未见生理体征、摄食量、胚胎/胎仔存活率、子代性别比例、胎盘形态学、外观及内脏 /头部形态学特别，50mg/kg/day剂量组可见活胎体重增加明显减缓，胎仔骨骼特别发生率上升(骨但具发育毒性，判定最大无毒性反响剂量为15mg/kg/day；家兔胚胎-胎仔发育毒性试验中未见药物引起的动物死亡，未见生理体征、体重、摄食量、胎盘形态胎体重增加减缓，150mg/kg/day剂量组各有一只消灭脑膜脑膨出和全身水肿现输尿管缺失(n=2150mg/kg/day)，胆囊畸形(n=520mg/kg/dayn=950mg/kg/day；n=8，150mg/kg/day)，高剂量组内脏特别发生率高于比照组，150mg/kg/day13剂量组也消灭胆囊畸形这一发育毒性表征，本试验未能确定无毒性反响剂量。致突变试验承受鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538、埃WP2uvrASAHA48TA100(TA97a(不含代谢活化系统)为致突变阳性。药物代谢动力学争论药物代谢动力学动物试验SAHA2mg/kg20mg/kg，SAHA血清去除率高，分别为129.5和54.7ml/min/kg，大鼠稳态表观分布容积为0.6L/kg，1211%，1.8%，[14C]SAHA，96内收集尿液、粪便样品，显示给药后代谢物主要由尿液排出(67.5%-90.5%)。在5%，在犬尿液中则未见原型药物。药物在人体内的药代动力学及药效动力学资料SAHA(HSA)α(AAG)]的结171.3%，高于试验动物兔、犬、大鼠白。已有临床资料药物代谢动力学在一项开放、非随机Ⅰ期临床试验中通过不同给药方案确定了SAHA400mg/day200mg/20(Day1)SAHA2309至全身，静脉输注400mgSAHA(V)150±51L，大于全身总水量(42L)，Z400mgSAHA(V/F)平均534±346L。(体外蛋白结合试验也证Zα1-16%；SAHA输注400mgSAHA后总血浆去除率(CL)和消退半衰期(t)分别为150±24L/h和1/2(Q=90L/h)，SAHAHAUCinf

Cmax

值随剂量增加呈SAHA(200400mg)口服或静脉42.5±16%。4.2SAHA(Zolinza®)的有效性安全性证据是针对两项Ⅱ期临床争论获得的(ProductMonographPrZOLINZA™SAHAcapsules100mg)。两次试验中107例患者(年龄介于37~83岁)，其中86例连续服用本品400mg/day。结果显示97.5，17(19.8%)248(9.3%)1SAHA(69%)(52%),疲乏(52%)，(51%)，(41%),(28%),血小板削减(26%)，食欲减退(24%)，体重下降(21%)，脱发(20%)等。3或4级药物不良大事包括疲乏(52%)和肺动脉栓塞(5%)。血液试验室特别包括血小板削减症(26%)(14%)。化学试验室特别包括肌酐增加(16%)，血清葡萄糖上升(69%)(51%)(BhupinderS.Mannetal,2023)。86400mg括贫血、血管神经性水肿、虚弱、胸痛、死亡、深部静脉血栓形成、缺血性中风、嗜睡、肺栓塞和皮肤病损；血清肌酸酐上升、食欲减退、低血钾症、白细胞削减、恶心、嗜中性白细胞削减、血小板削减和呕吐。患者在服药期2L86400mg350mg69.0%血清葡萄糖上升35；4.7%觉察高血糖(4/86)；47.1%发生血清肌酐瞬间上升(41/87)；51.4%。不良大事是否与服用400mg时严峻血小板削减、贫血和疲乏的消灭液学特别(如血小板削减、贫血)和味觉特别(如味觉障碍、口干)。最常见严峻4.7%(4/86)2.3%(2/