制药企业风险管理培训

风险管理应用和案例分析一、制药企业和质量风险二、质量风险基本概念三、质量风险的应用四、案例分析目录制药企业在采用组织化的风险管理方法上已落后于相关工业领域，如：医疗器械采用ISO14971食品工业采用HACCP工程采用HAZOPICHQ9相关于质量风险管理‐不是安全或项目风险或保险风险，采用许多在其它风险管理领域中同样的概念和工具一、制药企业和质量风险质量风险管理是一个评估和管理风险的过程，以生产出符合质量标准的产品。GMP和质量风险管理的目的都是保证产品质量质量风险管理可为确保遵循GMP而提供解决方法一、制药企业和质量风险质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面有详细的规定例如：在洁净区不应佩戴手表和首饰，不可化妆。因此不需进行质量风险管理以规定如果佩戴这些而对产品质量的风险。一、制药企业和质量风险质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面的规定是笼统的使用受限进入屏障和隔离柜或许有益于保证所需要的条件并将人员对压盖操作的干扰降至最低。因此可根据对产品质量的风险而决定是否使用受限进入屏障或隔离柜。一、制药企业和质量风险质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面对质量风险管理有详细的要求动态C级区和D级区的监测应按照质量风险管理的原则进行。一、制药企业和质量风险质量风险和GMP之间的关联使用质量风险管理定义如何符合GMP储存区域的设计应能确保良好的储存条件。尤其是该区域应清洁干燥，并维持在可接受的温度范围内。如需要特别的储存条件（如温湿度），应能够提供此条件，并对其进行检查和监测。但是，监测探头应放在哪个位置？检查和监测的频次如何？基于对病患的风险，质量风险管理为实施GMP提供了一个手段。一、制药企业和质量风险为什么要了解风险？优先考虑并解决高风险区域-将现有的人工温湿度监测系统替换成计算机监控的连续采样系统，那么哪个位置是我们首先需要解决的?决定我们需要采取的行动以降低风险-在一个多品种生产厂房正在生产一个高细胞活性产品，需要决定哪种措施对防止交叉污染最有效。一、制药企业和质量风险为什么要了解风险？决定是否可接受风险-纯化水系统超出了纠偏限，需要决定对于受影响的产品批次的质量，此风险是否可以接受。判断一个行动或行动是否缺少-我们希望减少D级区域的微生物监测频次，如何对其说明理由？一、制药企业和质量风险为什么要了解解风险？测量降低险的的措施是否有有效-内部审计已发发现我们的印印刷包材储存存区域有发生生混淆的风险险。我们需要要评估我们所所提议采取降降低此风险的的行动是否有有效。一、制药企业业和质量风险险产品（药品））的质量维护护贯穿整个生命周期与药品质量相相关的属性始始终与临床试试验所用样品品相一致产品（药品））质量一、制药企业业和质量风险险一、制药企业业和质量风险险药品生命周期期中的风险管管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止一、制药企业业和质量风险险药品GMP（2010年修订）第四节质量量风险管理质量风险险管理是是在整个产品品生命周周期中采用前瞻或回回顾的方式，，对质量量风险进进行评估、控控制、沟沟通、审审核的系统过过程。应根据科科学知识识及经验验对质量量风险进进行评估估，以保保证产品品质量。。质量风险险管理过过程所采采用的方方法、措措施、形形式及形形成的文文件应与与存在风风险的级级别相适适应。质量风险险管理(QRM)二、质量量风险基基本概念念风险定义义：风险是危危害发生生的可能能性及危危害的严严重性的的集合体体。可能性：：危害的的概率/频率。严重性：：危害的的后果的的严重程程度。注：风险险必须具具有0%以上的概概率。它它一定有有发生的的几率，，否则就就不是风风险。它它的概率率必须小小于100%。如果概概率为100%，换言之之它一定定会发生生这就成成为了问问题。问问题和风风险的管管理是不不同的。。Eg1：对无菌分分装而言言，下述述条件的的产品污污染概率率由小到到大：A.一个操作作工工作作在高速速自动化化的分装装线上B.分装间有有6个操作工工并有多多次非计计划干扰扰C.6个人进出出B级分装间间D.一个操作作工在分分装线工工作，分分装量大大且生产产速度慢慢二、质量量风险基基本概念念答案：A<D<C<BEg2：对包装材材料储存存区而言言下述条条件的混混淆概率率由小到到大概率率A.所有的印印刷包材材储存在在一个隔隔离上锁锁的房间B.所有的印刷包材储存在一个隔离上锁的房间，并且在不同的货架上存放不同的标签。C.标签的存放没有同其他一般包材隔离答案：B<A<C二、质量量风险基基本概念念质量风险险管理流流程图风险识别风险分析风险估计风险降低风险接受输出、风险管理流程的结果风险审核风险沟通不被接受剩余风险风险评估风险控制风险审核二、质量量风险基基本概念念风险评估估风险识别别风险分析析风险评估估预估已确确认危害害的风险险系统的利利用信息息确认潜潜在的危危害来源源用定量或或定性的的方法，，比较估估计的风风险与已已知的风风险标准准，以确确定风险险的级别别。风险评估估二、质量量风险基基本概念念风险控制制风险降低低风险接受受为降低危危害发生生的可能能性和严严重性所所采取的的措施接受风险险的决定定风险控制制：执行行风险管管理决定定的措施施风险控制制二、质量量风险基基本概念念风险沟通

决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。二、质量量风险基基本概念念风险回顾顾风险事件件回顾并监监控风险险管理程程序的输输出/结果。总总结关于于风险的的新的认认知及经经验。风险回顾顾当结果可可能对病病患有影影响，但但答案不不清晰，，且又没没有法规规可以告告诉答案案，而你你又必须须作决定定时。三、风险险管理的的应用是否影响响病患健健康是否有公公认的解解决措施施是否有法法规要求求的解决决措施质量风险险不适用用使用质量量风险YESNONONONOYES基于GMP要求，我我们可以以立即看看出以下下可以/必须应用用风险管管理方式式:确定洁净净室和洁洁净空气气装置的的监测位位置确定洁净净区各级级区域的的监测数数量设定药品品生产的的标准和和工艺参参数评估变更更的影响响决定偏差差调查和和纠正行行动的程程度评估工艺艺弱点或或较高风风险决定趋势势追踪的的频率三、风险险管理的的应用公司现行行SOP规定：1.前验证、、关键或或重要的的改变性性再验证证前（具具体内容容详见《验证管理理规程6-00001》），评估估验证或或确认的的范围及及程度2.重要变更更申请前前（具体体内容详详见《变更控制制规程5-00066》）3.多品种共共用生产产线评估估（每2年至少一一次），，4.A\B级区人员员洁净操操作程序序有效性性评估（（每2年至少一一次）5.与GMP相关的新新建项目目启动前，如新厂厂房立项项、新产产品立项项6.生产线新新增品种种时(前)应及时开开展7.物料重要要性分类类管理及及审计周周期评估估(若新增物物料仍需需开展)三、风险险管理的的应用8.中间待处处理品的的回收操操作评估估(如果认为为可以回回收,则应先进进行评估估)9.取样操作作的交叉叉污染评评估10.若在洁净净区设立立中间控控制区，，应评估估其对药药品生产产的影响响11.制剂返工工评估12.原料药、、中药提取取物重新加工工评估13.出现偏差差、OOS后原因调调查、措措施制定定的有效效性14.发现CAPA调查深度度、形式式、措施施制定的的有效性性评估15.退回药品品调查、、重新包包装上市市前评估估16.自检或第第三方审审核发现现问题采采取的CAPA措施评估估17.上述“1.-16.”以外的的特定事事件引发发的风险险评估三、风险险管理的的应用风险评估估由风险识别别、风险险分析、、风险估估计三部分组组成，主主要应用用工具有有：三、风险险管理的的应用基本的风风险管理理促进方方法（流流程图、、检查查表、因果图等等）故障模式式与影响响分析(FMEA)故障模式式、影响响及严重重性分析析(FMECA)故障树分分析(FTA)危害分析析及关键键控制点点(HACCP)危害可操操作性分分析(HAZOP)初步危害害分析(PHA)风险分级级和过滤滤其他统计计支持工工具风险识别别的目的的：-充分识别出系统（（或过程程）的主主要危害-鉴别产生危害害的原因-在假设危害害出现的情况下下估计和鉴鉴别危害产生生的后果三、风险险管理的的应用风险识别别的步骤骤1.在FMEA表中罗列列出风险险项目各各个系统统(或过程、、步骤)及子系统统（或子子过程、、步骤））。2.对应描述述出各个个子（或或子过程程）具有有哪些特特性、功功能或要要求。3.对应描述述出各个个子系统统存在哪哪些潜在在的失效效模式：：-整体特性性（功能能或要求求）失效效、降低低-特定特性性（功能能或要求求）丧失失，或影影响后续续活动-产生非预预期结果果4.针对各个个子系统统失效模模式，描描述其失失效后产产生的后后果，应应基于药药品的符合性、、安全性性、有效效性以及对终终端患者者产生或或可能产产生的影影响来考考虑。三、风险险管理的的应用三、风险险管理的的应用风险分析析的目的的基于不同同的风险险评估项项目，风风险分析析是对已已经被识识别的初初始危害害进一步步分析，进而确确认：-危害的严重性有多大；；-将可能会会出现问问题的概率或频频率有多大；；-危害被检测（或或探测））到的频率率有多大大。三、风险险管理的的应用严重性分析-按照权重重标准，，在FMEA表“潜在在失效后后果”中中描述出出危害严严重性的的程度；-应对药品品质量或或（和））患者的的安全造造成的损损害或伤伤害进行行评估；；对患者者的用药药安全应应由新品品部课题题组临床床专业人人员评估估，或者者采用临临床试验验资料、、相关文文献予以以证实，，若不能能对患者者用药安安全进行行评估，，则应开开展产品品质量的的评估。。三、风险险管理的的应用可能性性分析-损害害事件发发生的的可能能性，，应采采用历史统统计数数据或或项目目组专专业人人员给给出明明确的的意见见进行行评分；-评估发发生概概率时时，应应结合合是否否已有有合适适的控控制措措施，，如SOP、培训训等；-若无足够够的历历史数数据、、经验验或科科学依依据，，且风风险发发生的的原因因为人人为差差错，，则权权重不不能低低于““5”；三、风风险管管理的的应用用可检测测性分析-应根据据项目目相关关程序序中规规定的的检测测频次次、采采取的的定性性或定定量的的检测测方法法、检检测工工具、、采用用的监监控方方法、、控制制手段段来确确认可可检测测性权权重，，利用用统计计学基基础上上的抽抽样也也是一一种体体现可可检测测权重重的确确认因因素；；-可检测测性是是能够够检测测到的的可能能性由由低到到高，，权重重系数数逐级级递减减的；；-同样的的，若若无足足够的的历史史数据据、经经验或或科学学依据据，则则可检检测性性权重重不能能低于于“5”。Ref工艺步骤/操作单元潜在失效模式潜在失效后果S失效模式的可能原因O现行的控制DRPR风险水平建议采取的措施采取措施后的等级SODRPR三、风风险管管理的的应用用FEMA表头设设计三、风风险管管理的的应用用风险估计根据RPN(风险优先顺顺序数)值决定采取相相应措施：：4.3.1.RPN=严重性(S)×发生可能性性(O)×可检测性(D)。三、风险管管理的应用用风险估计-根据RPN值大小小，参照以以下范围确确定后续是是否采取降降低风险的的措施：-当RPN值落在高高风险区，，即125≤RPN≤1000时时，必须立立即采取措措施。-当RPN值落在中中风险区，，即27≤RPN＜125时，，必须采取取措施，在在合理的前前提下将风风险降低到到尽可能低低的范围。。-当RPN值落在低低风险区，，即RPN＜27时，表表明风险在在可接受的的范围内，，当前的措措施能有效效控制风险险。-当RPN＜27，，但严重性(S)××发生可能性性（O）为10×2或9×2，仍需按中中等以上风风险进行后后续控制。。三、风险管管理的应用用风险控制-风险降低根据风险原原因的不同同，由组长长提出风险险降低的措措施，启动动包括如变更、CAPA、验证、稳稳定性考察察、供应商商评估等程序，若若无相关程程序支持，，如采取挑挑战性试验验、市场调调研等，可可以书面报报告的形式式提出。三、风险管管理的应用用风险降低采采取的控制制措施达到到的效果按按有效性从高到低分别有：—排除：消除风险险。—替换：当风险无无法消除时时，采取另另一种方法法替换来降降低风险。。—降低：通过降低低风险严重重性、发生生可能性或或可检测性性降低风险险水平。—隔离：将与风险险相关的涉涉险人、活活动与风险险隔离开的的方法。—程序控制：针对风险险制定或完完善相关程程序，使相相关活动按按照经批准准的程序执执行。—保护：对涉险人人进行保护护。—纪律申诫：加强劳动动纪律管理理，对违规规违纪的人人员进行必必要的处理理。三、风险管管理的应用用风险控制-风险接受待风险措施施执行完毕毕后，或实实施了降低低风险的措措施后,应重新对该该质量风险险项目进行行风险评估估，评估所所有识别风风险是否在在风险可接接受标准范范围内，同同时确认是是否会产生生新的风险险。若不能接受受或产生了了剩余风险险，则仍需需按程序重重新执行风风险评估和和风险控制制，并有详详细记录。。三、风险管管理的应用用在最终无法法采取措施施消除或降降低风险时时怎么办？？可采取风险回避、、风险自留留、后备措措施后接受风险险。风险回避：：当已确认认风险的危危害后果严严重、潜在在危害发生生可能性非非常高且无无其它规避避策略时，，主动放弃或终止止项目，或改改变目标的的行动方案案。风险自留：：即