第八章神经系统的组织再生

第八章

神经的发育与再生西北师范大学生命科学院神经科学是20世纪60年代末形成的一门边缘科学。它融合了神经生理学、生物化学、神经解剖学、组织胚胎学、药理学、精神病学，甚至信息科学来研究人和动物神经系统的结构和功能，其目的是揭示人脑的奥秘，防治神经和精神疾患，发展模拟人脑部分功能的神经计算机。在当代的生命科学中，脑科学的发展已令人瞩目。曾有人预测，21世纪将是脑科学时代。这种预测并非无稽的臆断。人类智慧对自然的征服．在20世纪已达到登使造极的地步，但对于做为产生智慧源泉的人脑的认识，还远未完结。迄今为止，对于人脑产生的很多行为，还不能从机能学和形态学上加以全面解释；对于人类智慧的集中表现——人的思想的产生过程和机制，也都还是“未解之迷”。因此，今后相当长的一个时期，人类对自身脑的研究始终是处于科学前沿的地位。脑科学研究进展的三大里程碑：1.神经元学说2.神经元兴奋过程中的离子通道理论3.脑成像技术脑科学研究进展的十大进展：1.电生理学2.神经递质与受体3.神经营养因子的发现4.信号转导系统5.神经系统发育基因调控6.神经系统疾病基因的定位7.视觉生理学8.学习与记忆9.脑超微结构的研究10.神经网络理论1.神经系统的组织发生

第一节神经胚的发育第二节神经管的形成和分化第三节神经嵴及其衍生物第四节外胚层板第五节在神经系统发育中的细胞调亡神经系统高度复杂的功能决定了其结构的复杂性和精确性。神经系统的发育经历极其复杂的构筑过程。首先是神经细胞的发生和增殖；然后是神经细胞的迁移及其过程中神经细胞的决定和分化；最后神经系统功能的实现依赖于神经元之间和神经元与非神经元之间形成精密的连接。另外，神经系统也会受到外伤和疾病的损伤，这些涉及神经系统的修复和再生。右图示哺乳动物胚胎中发育中神经系统的细胞对用报告基因标记的信号分子视黄酸起反应第一节神经胚的发育一.神经胚的发育二.神经诱导一.神经胚的发育神经胚形成:受精卵分裂经囊胚到原肠胚(见图)；原肠形成的一个关键产物是由中胚层形成脊索；脊索诱导上方覆盖的外胚层(50%细胞)增厚形成神经板；此后神经板两侧边缘向上隆起形成神经褶，中间的凹陷为神经沟，最后神经褶在背部中央愈合形成中空的神经管(见图)l（将来发育为脑和脊髓）；位于脊索上方的预定神经外胚层形成神经管的过程(见图)

。神经胚：经历上述变化的胚胎(见图)

。二.神经诱导(一)神经诱导的普遍性(二)神经诱导的分子基础(一一)神神经经诱诱导导的的普普遍遍性性初级级胚胚胎胎诱诱导导实实验验：Spemann和和Mangold用用含含深深色色素素的的Triturustaeniatus胚胚胎胎作作受受体体,用用无无色色素素的的Trituruscristatus胚胚胎胎作作供供体体,将将T.cristatus早早期期原原肠肠胚胚的的胚孔孔背背唇唇切切下下移移植植到到T.taeniatus原原肠肠胚胚腹腹部部预预定定形形成成表皮皮的的区区域域,结结果果供供体体的的背背唇唇并并不不形形成成表表皮皮,而而是是内内陷陷形成成次次级级胚胚孔孔,最最后后形形成成一一个个与与受受体体面面对对面面的的次级级胚胚胎胎(见见图图)。结论论:次级级胚胚胎胎的的脊脊索索中中胚胚层层由由无无色色素素的的供供体体细细胞胞组组成成,神经经管管是是由由深深色色素素的的受受体和受体二者细胞共同组成。实验验证证明明：：在在文文昌昌鱼鱼、、圆圆口口类类、、两两栖栖类类、、鸟鸟类类和和哺哺乳乳类类动动物物中中都都有有神神经经诱诱导导现现象象。。将原原肠肠顶顶脊脊索索中中胚胚层层由由前前向向后后不不同同部部位位移移植植到到早早期期原原肠肠胚胚的的囊囊胚胚腔腔中中,可可以以诱诱导导出出从从头头部部到到尾尾部部的的不不同同结结构构。。此此为为神神经经诱诱导导的的区区域域专专一一性性。。异异源源诱诱导导者者的的实实验验证证明明,豚豚鼠鼠脊脊髓髓只只诱诱导导中中胚胚层层结结构构,而而其其肝肝脏脏诱诱导导前前脑脑的的结结构构；；若若将将二二者者混混合合植植入入早早期期原原肠肠胚胚的的囊囊胚胚腔腔则则诱诱导导出出前前脑脑、、后后脑脑、、脊脊髓髓和和中中胚胚层层结结构构，，表表明明神神经经诱诱导导的的区区域域性性可可能能受受双双重重梯梯度度的的支支配配（（见图图）。。(二二)神神经经诱诱导导的的分分子子基基础础参与与神神经经诱诱导导两两套套信信号号（如图图）:①由由脊脊索索中中胚胚层层释释放放垂垂直直到到其其上上方方外外胚胚层层的的；；②由由胚胚孔孔背背唇唇由由前前向向后后水水平平传传递递。。可溶溶分分子子:①noggin蛋蛋白白；；②activin蛋蛋白白；；③蛋蛋白白激激酶酶和和cAMP；；④inhibin和和follibtain。。第二二节节神神经经管管的的形形成成和和分分化化神经经管管和和神神经经嵴嵴在在形形态态发发生生中中是是一一个个过过程程的的两两个个产产物物（形形成成模模式式图图））神经经管管形形成成机机制制神经经管管细细胞胞的的增增殖殖、、迁迁移移和和分分化化神经经管管的的分分化化皮层层和和核核团团的的形形成成神经经管管形形成成机机制制：：随外外胚胚层层细细胞胞内内微管管由由随随机机排排列列到到平平行行于于细细胞胞长长轴轴排排列列，外外胚胚层层细细胞胞伸伸长长(若若用用秋秋水水仙仙素素处处理理将将阻阻断断神神经经管管形形成成)，，预预定定神神经经外外胚胚层层细细胞胞形形状状的的第第二二个个变变化化是柱柱状状细细胞胞顶顶端端收收缩缩变变为为楔楔形形细细胞胞,而而周周围细细胞胞不不.预预定定神神经经外外胚胚层层细细胞胞的的变变形形是是由由于于围围绕绕在在细胞胞顶顶端端的的一一圈圈微微丝丝收收缩缩产产生生““口口袋袋效效应应””的结结果果（（若若用用细细胞胞松松弛弛素素处处理理,细细胞胞顶顶端端不不能能收收缩缩形形成成神神经经褶褶)(见图图）。。皮层层牵牵引引(corticaltractoring)假假说说：：如图图神经经板板上皮皮细细胞胞的的皮皮质质处处于于不不断断运运动动中中,从从而而携携带带一一些些粘粘连连分分子子从从细细胞胞底底部部向向上上流流动动，，并并终终止止于于细细胞胞顶顶部部(A)。如如果果流流动动的的速速度度在在每每个个细细胞胞中中相相等等,则则上上皮皮细细胞胞彼彼此此紧紧密密相相连连,不不发发生生细细胞胞变变形形。。然然而而如如果果这这种种流流动动““牵牵引引””的的速速度度在在邻邻近近细细胞胞中中不不同同,流流动动较较快快的的细细胞胞将将开开始始向向基基部部方方向向爬爬行行,移移到到上上皮皮细细胞胞之之外外。。因因为为细细胞胞的的顶顶部部仍仍连连在在一一起起,基基部部的的爬爬行行与与顶顶端端连连接接和和收收缩缩结结合合起起来来产产生生一一种种运运动动,使使这这些些细细胞胞升升到到神神经经板板表表面面之之上上,并并向向内内卷卷曲曲形形成成神神经经褶褶(B)。神经经管管细细胞胞的的增增殖殖神经经管管细细胞胞的的迁迁移移神经经细细胞胞的的分分化化神经管细胞胞的增殖神经上皮：随着神经管管的形成，，由柱状上皮皮演变而成成的假复层层上皮，也称称增殖上皮皮。神经管细胞胞的增殖过过程：如图，这个个过程一直直持续到细细胞停止分分裂开始迁迁移为止,随着发育育进行细胞胞分裂速度度逐渐减慢慢(用3H-腺苷酸酸标记的放放射自显影影研究发现现)。神经管细胞胞的迁移辐射纤维：在神经系系统的层状状结构中神神经细胞沿沿着神经胶胶质细胞伸伸出的辐射射状排列的的突起(见图)。神经细胞迁迁移前在神神经管内壁壁附近聚集集形成外套层，此时增殖殖上皮称为为室管膜；由于停止止有丝分裂裂后细胞不不断加入外外套层增厚厚，在外套套层与神经经管外壁之之间为边缘层，起初它仅仅含有神经经细胞基部部的一些突突起，后来来外套层神神经细胞突突起及神经经系统其它它部分的突突起也侵入入此层；外外套层的神神经细胞分分化产生树突和轴突突，一些细胞又又外迁形成成一个中间间层；当神神经管分化化为脊髓时，因为外外套层含有有较多的细细胞体，组组织学染色色较深，称称为灰质，，而边缘层层含有树突突和轴突，，不易着色色,称为为白质。神经管形成成模式(图图)：①产生神经经管所需的的所有力量量来自神经经管上皮细细胞本身;②神经胚形形成起源于于神经上皮皮细胞形状状的变化;③引起细胞胞形状变化化的力量来来自细胞骨骨架成分;④另外两个个因素,即即集中的的伸展和细细胞分裂。。新形成神经经管的扫描描电镜照片片，示神经经管中细胞胞处于细胞胞周期的不不同时期。。神经细胞的的分化当神经元开开始迁移时时，它们丧丧失细胞分分裂的能力力，而神经经胶质细胞胞终身保留留细胞分裂裂能力。例如：运用用一种神经经胶质细胞胞特异的标标记物—神神经胶质原原纤维酸性性蛋白(GFAP)抗体进行行免疫细胞胞化学研究究表明，在在室管膜中中的某些细细胞表达GFAP，，而另外的的细胞不表表达，推测测前者为神神经胶质细细胞。这一一结果提示示：在室管管膜中的神神经胶质细细胞在神经经元迁移前前就已决定定了。神经管的分分化神经管分化化为中枢神神经系统不不同区域(三个水平平)同时进进行:①在大体解解剖水平神神经管及其其腔产生膨膨大和收缩缩形成脑和和脊髓的室室;②在组织水水平神经管管壁内的细细胞群以不不同方式重重排形成脑脑和脊髓不不同的功能能区;③在细胞水水平神经上上皮细胞分分化为体内内不同类型型的神经元元和神经胶胶质细胞。。脑早期发育育中的区域域特化(见见图)脑的分化(见图)脑早期发育育中的区域域特化28天36天48天前部的神经管前脑中脑端脑视泡间脑后脑末脑大脑半球嗅脑海马嗅觉松果体丘脑小脑脑桥延髓中脑导水管后脑脑的分化大脑皮层的的组织发生生:大脑皮层的的细胞产生生类似于神经管室层层,由于细细胞增殖产产生类似神经经管三层的的结构(见图)。皮层和核团团的形成大脑皮层的的组织发生生小脑皮层的的组织发生生非层状结构构的组织发发生最早完成分分裂向外迁迁移的成神神经细胞到到达边缘层层下面形成成皮层板,将来来发育为新皮层。该层最后分分化为含细细胞体的6层,由外向向内分别是是:Ⅰ分子子层,ⅡⅡ外颗粒层层,Ⅲ锥锥体细胞层层,Ⅳ内内颗粒层,Ⅴ神经经节细胞层层和Ⅵ多形形细胞层。。用放射自自显影研究究发现,除除分子子层是由最最早到达皮皮层板的Cajal-Retzius细胞形成成外,其其余5层组组织发生的的特点是神经元迁移移由内至外外的装配模模式,即最早早(妊娠16天)停停止分裂开开始迁移的的细胞形成成较深皮层层(Ⅵ),晚期停止止分裂的细细胞逐渐向向外迁移,依次形形成Ⅴ(17),ⅣⅣ(18),ⅢⅢ(19),Ⅱ(21)。。小脑皮层的的组织发生生小脑皮层组组织发生与与大脑皮层层稍微不同同:早期期分化基本本一样。在在第四脑室室顶部首先先产生浦肯野细胞胞；然后依次次向外迁移移形成其它它中间神经经元，它们们在边缘层层内形成小脑板；此后一些些仍具分裂裂能力的细细胞迁移到到位于软膜膜下形成外颗粒层，它们在那那里继续分分裂一段时时间，完成成最后一次次分裂后，，外颗粒层细细胞又向内内迁移穿过过细胞层到到达内颗粒粒层最终位位置；当外颗粒粒细胞通过过分子层向向内迁移时时，在不同同时间呈现现不同的分分化形态(见图)。小脑最后分分化为三层层：由外向向内分别是是分子层、、浦顷野细细胞层和颗颗粒层。非层状结构构的组织发发生在靠近脑室室较深的层层中，成神神经细胞聚聚集成团，称为核核团(nucleus)，每每个核团是是一个功能能单位。其组织织发生表现现出一种““外-内””的“包裹裹”的模式，即即后形成的的细胞并不不通过先形形成的细胞胞迁移，迁移路路线不同形形成不同核核团。第三节神神经嵴及其其衍生物神经嵴与神经嵴细细胞的衍生物神经嵴细胞胞的迁移影响神经嵴嵴细胞多能能性的因素神经嵴细胞胞迁移的机制神经嵴神经嵴细胞胞神经嵴细胞胞的衍生物物(见表)在神经管的的迷走区躯躯干部之间间异位的移移植实验(见图)神经嵴：位于神经经管背部两两侧的具有有可塑性的的细胞群。。神经嵴细胞胞：是具有多潜潜能的细胞胞，它能产产生各种不不同类型的的细胞，包包括神经元元、神经胶胶质细胞和和一些非神神经细胞神经嵴与神神经嵴细胞胞的衍生物物A:鹌鹑胚胎迷迷走区的一一片神经管管在神经嵴嵴细胞将要要迁移前切切除，并移移植到18－24体体节的躯干干部。B:与A相反的的移植实验验证实，神神经嵴细胞胞的表现型型取决于它它们迁移所所经过的环环境。神经嵴细胞胞的迁移躯干部神经经嵴细胞的的迁移途径径(见图)头部神经嵴嵴细胞迁移移的途径线路1：：(腹侧途径径)细胞通过体体节前部向向腹侧迁移移：相邻体体节后半部部的细胞沿沿神经管背背侧向相邻邻体节的前前半部集中中，与那里里的细胞一一起向腹侧侧迁移，这些神经嵴嵴细胞产生生交感和副副交感的神神经节、背背根神经节节和肾上腺腺髓质细胞胞。线路2：背侧途径:一些细胞在在外胚层的的下面采取取背侧的线线路，它们分化为为色素细胞胞①从r2菱脑脑节起源的的神经嵴细细胞迁移到到第一咽(下颌)囊囊形成三叉叉神经的神神经节;②r4起源的的细胞迁移移到第二咽咽囊形成膝膝状神经和和听前庭神神经的神经经节;③r6起源的的神经嵴细细胞迁移到到第三和第第四咽囊,形成胸胸腺、甲状状腺和甲状状旁腺,也也形成迷迷走神经和和舌咽神经经的神经节节哺乳动物头头部神经嵴嵴细胞的迁迁移路线小鼠头部的的神经嵴细细胞从r4~r6菱菱脑节的迁迁移路线。。其中大部部分细胞迁迁入咽弓，，小部分迁迁移形成脑脑神经节。。影响神经嵴嵴细胞多能能性的因素素①在胚胎内的的位置；②生长因子；；③细胞外基质质；④激素。①神经嵴细胞胞的迁移遵遵循精确的的路线进行行;②神经嵴细胞胞受神经管管引导定向向迁移；③神经嵴细胞胞可能是受受它们迁移移路线下面面的基质控控制的；④野生型的神神经嵴细胞胞不能在突突变体内迁迁移，而突突变体的神神经嵴细胞胞能在野生生型的胚胎胎内迁移；；⑤在神经嵴细细胞开始迁迁移前其表表面的神经细胞粘粘连蛋白数量减少，，在迁移过过程中神经经嵴细胞表表面没有神神经细胞粘粘连蛋白，，当神经嵴嵴细胞到达达定居点开开始聚集时时，又重新新表达这种种粘连蛋白白。(见图)神经嵴细胞胞迁移的机机制第四节外外胚层板外胚层板:当神经管管开始愈合合时，在胚胚胎头部神神经管下方方外胚层增增厚形成的的特定区域域(见图)。外胚层板包包括：①嗅基板②听基板①嗅基板嗅基板将产产生嗅觉感感受器的嗅嗅上皮，其其神经元分分化为双极极神经元，，其周围树树突特化为为检测与其其上方嗅黏黏膜接触的的空气分子子，中央轴轴突向内伸伸入嗅球。。②听基板听基板将产产生内耳的的感觉上皮皮和听神经经节或螺旋旋神经节及前庭神神经节的神神经元。这这些神经细细胞最后也也变成双极神经元，，具有一个个终止于毛毛细胞的周周围树突和和一个投射到脑干的的中央轴突突。另外，一系系列小的基基板(如鳃鳃上基板、、中间基板板等)，象听基板一一样产生感感觉神经节节中的一些些神经元。。且三叉神经节、舌舌咽神经节节和迷走神神经节中的的一些神经经元起源于外胚层板板(见图)。第五节在在神经经系统发发育中中的细胞胞凋亡靶组织神经生长长因子和和神经营营养因子子传入神经经的调节节功能活动动的影响响一.靶组组织(targettissue)Hamburger等等(1938-1980)在在发育的的鸡胚中中进行的的精细的的定量研研究发现现：在许多神神经组织织中存在在着起初初细胞的的过度增增殖和后后来的细细胞凋亡亡；被控制的的不是细细胞的增增殖，而而是细胞胞凋亡。细胞凋亡亡可能涉涉及对靶靶组织的的竞争。。减少靶组组织，则则增加细细胞凋亡亡；反之，，增加靶靶组织，，则减少少细胞凋凋亡。例如：切除鸡胚胚的附肢肢引起与与之相连连的脊髓髓运动神经元的的数目极极度减少少，支配配到附肢肢的感觉觉神经节节的体积也也减少。。相反，，如果移移植一个个额外的的附肢到到发育中胚胚胎的躯躯干部，，提供附附加的靶靶组织，，结果与之对应应的脊髓髓中存活活的神经经元数目目增加，，感觉神经节的的体积增增大(见图)。例如：侧运动柱柱的宽度起初初在整个个脊髓上是一致致的，但但随着发育的进进行在与附肢相连的节中(即除臂节和腰节之外的节)，柱的宽度变窄。在侧运动柱中神经元的数目减少约40%

(见图)

。二.神经经生长因因子和神神经营养养因子神经生长长因子神经生长长因子(NGF)：能诱导交交感和感感觉神经经节明显显增大和和神经纤纤维生长长的可扩扩散物质质。相对分子子量：1.3××105，含α、β和γ三种亚单单位，其其比率率为2α:1β:2γγ，其中β亚单位具具有神经经生长因因子活性性.NGF功功能：NGF是是由对其其敏感神神经元的的靶组织织产生的的，它主主要对哺哺乳类和和鸟类的的交感神神经节和和背根神神经节的的神经元元的存活活起作用用。它可调节节神经元元在到达达靶组织织后发生生的细胞胞凋亡。。例如：移移植小鼠鼠肿瘤块块到鸡胚胚尿囊绒绒毛膜上上培养时时,能能诱导鸡鸡胚中交交感和感感觉神经经节明显显增大和和神经纤纤维惊人人的异常常生长(见图)。神经营养养因子神经营养养因子：：能促进交交感和感感觉神经经节明显显增大和和神经纤纤维生长长、调节节不同类类型神经经元的存存活，并并控制神神经系统统靶组织织细胞调调亡的可可扩散物物质。结构类似似于NGF。功能：①能控制靶靶组织中中神经细细胞的调调亡；②能调节不不同类型型神经元元的存活活；③能阻止运运动神经经元的退退化。三.传入入神经的的调节神经元的的存活可可能受传传入神经经的神经经支配控控制。例如①听觉系系统中耳耳内神经经支配的的消失导导致直接接接受第第Ⅷ对脑脑神经投投射的脑脑干核中中细胞凋凋亡增加加。②在孵化化后鸡第第Ⅷ对脑脑神经被被破坏后后，细胞胞凋亡也也会发生生(见图)。同时发现现在最初初的连接接形成之之前神经经细胞的的发育依依赖传入入神经的的神经支支配,而而在发发育晚期期这些神神经元对对传入神神经的神神经支配配不太敏敏感。(对此在活活体内的的调节的的确切机机制尚不不清楚)四.功能能活动的的影响在神经系系统正常常发育期期间，细细胞凋亡亡可能受受神经功功能活动动的影响响。例如：在在鸡胚脊脊髓的侧侧运动柱柱中，当当神经－－肌肉连接的的传递活活动被箭箭毒长期期阻断后后，神经经细胞的的凋亡被被推迟。。当神经经活动恢恢复后，，神经细细胞的凋凋亡又重重新开始始(见图)。结束放映映9、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。21:02:2121:02:2121:021/1/20239:02:21PM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。1月-2321:02:2121:02Jan-2301-Jan-2312、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。21:02:2121:02:2121:02Sunday,January1,202313、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。1月-231月-2321:02:2121:02:21January1,202314、他乡乡生白白发，，旧国国见青青山。。。01一一月月20239:02:21下下午21:02:211月-2315、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。一月239:02下下午1月-2321:02January1,202316、行动出出成果，，工作出出财富。。。2023/1/121:02:2121:02:2101January202317、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。9:02:21下下午9:02下下午21:02:211月-239、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。21:02:2121:02:2121:021/1/20239:02:21PM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。1月-2321:02:2121:02Jan-2301-Jan-2312、世间间成事事，不不求其其绝对对圆满满，留留一份份不足足，可可得无无限完完美。。。21:02:2121:02:2121:02Sunday,January