危重患者侵袭性真菌感染的高危因素与治疗详解演示文稿

危重患者侵袭性真菌感染的高危因素与治疗详解演示文稿1第一页，共七十二页。（优选）危重患者侵袭性真菌感染的高危因素与治疗2第二页，共七十二页。真菌感染特点临床表现复杂多样：两高：高发病率和高死亡率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率一快：病情进展快3第三页，共七十二页。真菌感染4第四页，共七十二页。真菌感染危险因素国外：血液系统肿瘤病人—粒细胞减少__骨髓移植器官移植ICUHIV感染1抗生素2皮质类固醇3肿瘤4手术5糖尿病国内：5第五页，共七十二页。高危因素及表现广谱抗菌药物应用>5一7d仍有发热有长时间或较大剂量激素应用史糖尿病免疫低下疾病(如血液病、肿瘤)及放化疗后胃肠道手术后和腹腔感染严重烧伤、创伤AKI6第六页，共七十二页。肺部真菌感染危险因素高龄广谱抗生素应用皮质类固醇应用血液+实体肿瘤化疗中心静脉插管粒细胞减少大手术或大面积烧伤机械通气血液透析7第七页，共七十二页。真菌感染危险因素8第八页，共七十二页。心脏术后真菌感染高危因素高龄长时间使用广谱抗生素机械通气APACHEⅡ高评分急性肾衰中心静脉置管糖尿病G-杆菌脓毒症侵入性检查治疗长时间肠外营养长时间使用皮质激素9第九页，共七十二页。念株菌感染的早期表现抗细菌治疗无效的发热病原体未能证实的持续发热粒细胞减少患者的发热不典型的肺部浸润鹅口疮：口咽、食道、支气管粘膜形成白色乳菌斑皮肤念珠菌疹原因不明的肝功能障碍脓毒症或菌血症的不典型症状干咳或痰液呈胶冻状，可拉成丝尿中有絮状物沉淀发热皮疹和肌肉触痛不明原因的器官出血10第十页，共七十二页。气道出血，伴哮喘样发作尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物消化道出血，呕血、黑便引流管内出血腹泻：>1000ml/d不明原因的出血症状与DIC鉴别：①器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；②PT、APTT、TT正常或略延长；③D-二聚体正常或略增高；④血小板下降速度较慢。11第十一页，共七十二页。分类评估因素12第十二页，共七十二页。临床评估临床干预时机13第十三页，共七十二页。IFI诊断困难IFI临床表现无特异性IFI缺乏高效的诊断方法影像学表现有一定特征，但并非绝对指标侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制，尤其对于ICU患者目前常用的血清学及分子生物学方法的敏感性与特异性有待进一步提高诊断的基石和金标准以形态学为基础的镜检、培养及组织病理学检查InternJAntimicrobAgents2008;32Suppl(2)S143–S147Drugs2009;69Suppl.1:21-2814第十四页，共七十二页。死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系抗真菌治疗起始时间死亡率Gareyetal.CID2006;43:25-31.延迟治疗将严重影响病人的预后P=.000915第十五页，共七十二页。早期经验性治疗的意义对于高危患者的深部真菌感染，越早经验性治疗，越容易治愈及早治疗，可以减少患者念珠菌感染恶化的机会，及时挽救患者的生命16第十六页，共七十二页。经验治疗17第十七页，共七十二页。经验性治疗（拟诊）EmpiricalTherapy预防性治疗(所有高危患者)Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目标性治疗TrueInfections抢先治疗（疑似）PreemptiveTherapy侵袭性真菌感染的治疗策略18第十八页，共七十二页。真菌感染为什么用经验性治疗Pizzo等报告：发热的中性白细胞减少症患者中对1周的合理抗菌治疗无反应的人群中，高达33%的发生了全身真菌感染深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超过了35-80%1982年，Pizzo等在使用两性霉素B之后发表了几项研究，表明治疗后深部真菌感染的发生率下降，50%的患者可以退热

Pizzoetal.AmerJourofMed1982,72:101-11119第十九页，共七十二页。IDSA指南推荐非粒缺重症患者：存在侵袭性念珠菌感染高危患者，伴有不明原因发热的应考虑经验性抗真菌治疗粒缺患者经广谱抗生素治疗4-7天后仍发热，同时预计粒缺时间会超过7天时，也应该开始经验性抗真菌治疗，作为A-1级推荐同时推荐做侵袭性真菌感染的进一步检查1.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.20第二十页，共七十二页。2004版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐两性霉素B、或者伊曲康唑、或者伏立康唑2009版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐：脂质体两性霉素B或者卡泊芬净

新的流行病学调查数据新的抗真菌药上市新的研究发表IDSA指南：经验性抗真菌治疗的变迁念株菌感染21第二十一页，共七十二页。IDSA指南：经验性抗真菌治疗的变迁曲霉感染2008版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素B及其脂质体、或者卡泊芬净、或者伊曲康唑、或者伏立康唑新的抗真菌药上市新的研究发表2000版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素B**与1997版IDSA关于粒缺肿瘤患者抗生素使用指南相一致22第二十二页，共七十二页。ICU患者侵袭性真菌感染的治疗策略经验性治疗的药物选择小结药物23第二十三页，共七十二页。《重症患者侵袭性真菌感染

的诊断与治疗指南》（2007）由于真菌感染的临床非特异性表现及诊断的困难，经验性治疗仍然是治疗的主流，一旦拟诊，就可以进行经验性治疗24第二十四页，共七十二页。经验性运用抗真菌药物具有的特性药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌种类、患者预防用药的种类及药物的以下特性：中华医学会重症医学分会《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》2007版25第二十五页，共七十二页。在中国已上市的抗真菌药物多烯类:两性霉素B和脂质体三唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净——对于危重患者初始抗真菌治疗一般采用静脉给药而非口服26第二十六页，共七十二页。抗真菌药的抗菌谱Dodds-AshleyES,ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39

27第二十七页，共七十二页。多烯大环内酯类：两性霉素B的特点AmB及其脂质衍生物具有完全相同的抗真菌谱和活性在中国，AmB仍然是毛霉感染的唯一治疗药物（泊沙康唑即将在中国上市）副作用包括肾毒性、肝毒性、神经或心血管功能障碍等LFAmB显著降低AmB的肾毒性但仍然存在输液相关的不良反应三种LFAmB具有不同的药动学特征和不良反应发生率，不可随意相互替换L-AmB：脂质体两性霉素B；ABLC：两性霉素B脂质复合物；ABCD：两性霉素B胶质分散体LFAmB对大多数念珠菌病而言，无证据证实LFAmB的疗效优于AmB-dLFAmB不宜用于泌尿系念珠菌感染低的肾组织浓度和尿浓度；有治疗失败的动物试验证据和临床报道L-AmB治疗中枢神经系统感染的疗效可能优于AmB-d28第二十八页，共七十二页。两性霉素B在2000年以前，传统的两性霉素B脱氧胆酸盐一直是曲霉病初始治疗的金标准考虑到临床安全性问题，IDSA建议多烯类不再适合于危重患者经验性抗真菌治疗的一线选择除非没有其他更好的选择成功的案例一样存在，只是风险更高选择棘白菌素类抗真菌药物临床上的胜算更大29第二十九页，共七十二页。三唑类药物的特点（1）氟康唑念珠菌血症：与AmB-d相似的疗效粘膜念珠菌病：咽部、食道及阴道念珠菌病的标准治疗CNS感染：良好的脑脊液穿透性眼内感染：良好的玻璃体穿透性泌尿系感染：尿液浓度是血浆浓度的10-20倍对克柔念珠菌、曲霉无抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降伊曲康唑通常用于念珠菌粘膜感染的治疗，尤其是氟康唑治疗失败者评价伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌感染的资料较少多用于真菌感染的预防，特别是霉菌的预防副作用：心脏毒性，有负性肌力作用30第三十页，共七十二页。三唑类药物的特点（2）伏立康唑对粘膜感染和侵袭性感染均有效良好的脑脊液和玻璃体穿透性主要用于耐药念珠菌感染的治疗克柔念珠菌氟康唑耐药，伏立康唑敏感的光滑念珠菌确诊侵袭性曲霉感染的一线推荐但经验性抗真菌治疗的适应症未获得FDA批准31第三十一页，共七十二页。三唑类与免疫抑制剂间相互作用三唑类药物是细胞色素P450同工酶的抑制剂，能使CYP3A4的作用底物如环孢素、他克莫司和西罗莫司等免疫抑制剂血药浓度升高，导致药物副作用发生过度的免疫抑制肾毒性神经毒性DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–85432第三十二页，共七十二页。AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation氟康唑伊曲康唑伏立康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)三唑类抗真菌药物

---对免疫抑制剂的血药浓度影响大33第三十三页，共七十二页。临床用药调整当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%，第三天减少70%，第14天减少75%唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展（移植物抗宿主病）严密动态监测免疫抑制剂的浓度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-4434第三十四页，共七十二页。ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28–39肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整

---中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限AmB及其脂质衍生物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净肝功能不全慎用慎用肝硬化患者半衰期延长，应调整剂量轻中度肝硬化患者，负荷剂量不变维持剂量减半*中度肝功能不全时，负荷剂量不变,维持剂量减半*肾功能不全重度肾功能不全患者应用最小量：0.02mg/kg。累积剂量>4g可引起肾功能不可逆的损害。肌酐清除率<50ml/min，剂量减半*肌酐清除率<30ml/min时，不推荐静脉给药*肌酐清除率<50ml/min时，不推荐静脉给药无需调整剂量35第三十五页，共七十二页。棘白菌素的特点对念珠菌和霉菌有广谱抗菌活性耐受性好，副作用少对肾功能不全的患者，无需剂量调整对于肾替代治疗和体外膜肺氧合患者，无需剂量调整局限性只有5%的卡泊芬净透过血脑屏障对尿道、脑脊髓液和大脑组织穿透性弱不推荐用于尿路真菌感染或真菌性脑膜炎36第三十六页，共七十二页。药物卡泊芬净1阿尼芬净2米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↑阿尼芬净AUC(22%)↓16%环孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司药物浓度监测无无硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平药物浓度监测西罗莫司NodataNodata↑西罗莫司AUC(21%)西罗莫司药物浓度监测利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无无注：建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至70mg/d。

AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素类药物与免疫抑制剂相互作用少37第三十七页，共七十二页。

血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后给药一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前给药卡泊芬净无需调整剂量两性霉素B两性霉素B脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素B脂质体0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h表1CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整

注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h对于接受任何一种CRRT模式的患者，伏立康唑和伊曲康唑均不建议使用非肠道给药剂型。重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南ChinJIntemMed,November2007.VOL46,NO.1138第三十八页，共七十二页。棘白菌素类药物是可疑真菌性脓毒症或脓毒性休克患者经验性治疗理想选择肾功能损害患者无需剂量调整

副作用少SDD或耐氟康唑光滑念珠菌增加PappasPG,KauffmanCA,AndesD,etal.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.棘白菌素类药物的优势39第三十九页，共七十二页。抗真菌药物的剂量重度脓毒症或脓毒症休克的患者，其药代动力学PK参数可能发生改变分布容积升高蛋白结合率改变药物分布改变药物清除增加因为药代动力学参数的改变，脓毒症患者可能需要较高剂量的抗真菌药物治疗支持这一观点的数据非常有限PappasPG,ClinInfectDis.2007;45:883–93.BettsRF,ClinInfectDis2009;48:1676–1684.40第四十页，共七十二页。侵袭性念珠菌的联合治疗TreatmentEnrolledpatientpopulationTherapeuticlinedosageFavorableresponseratemycologicalfailureratesurvivalrateAmB+FluvsFlu219(112vs107)

Nonneutropenic

Centralcatheter:82%vs93%

C.albicans68%,C.glabrata20%,C.parapsilosis15%1stline-Flu800mg/day,IVfor5days,thenPO-AmB0,7mg/kg/day69%vs56%

(p=0,043)6%vs17%

(p=0,02)39%vs40%

(p>0,05)关于侵袭性念珠菌感染的联合治疗研究和文献不多2009版IDSA念珠菌治疗指南推荐念珠菌血症、念珠菌骨关节炎、念珠菌食道炎采用单药治疗CNS念珠菌病：LAmB+Flucytosine(B-III)念珠菌眼内炎：AmB+Flucytosine(A-III)念珠菌心内膜炎：AmB/LAmB±Flucytosine(B-III)RexJH,ClinInfectDis.2003;36:1221–841第四十一页，共七十二页。侵袭性曲霉感染的联合治疗（1）TreatmentEnrolledpatientpopulationStudydesign

TherapeuticlinedosageFavourableresponseratesurvivalrateCaspo+VoricovsAmB(Abelcet®)87

Organtransplantrecipients:100%Prospective

1stlineVorico12mg/kg/dayloadingdose,8mg/kg/daymaintenance

Caspo70mg/dayloadingdose,50mg/daymaintenance

Abelcet®5-7,4mg/kg/day

67,5%vs51%Significativefor:A.fumigatus

renalfailureCaspo+VoricovsVorico47

HM100%Retrospective

2ndlineVorico12mg/kg/dayloadingdose,8mg/kg/daymaintenance

Caspo70mg/dayloadingdose,50mg/daymaintenance

63%vs32%

(p=0,048)Caspo+ItracovsCaspo+VoricovsCaspo+AmB53

HM85%Prospective

2ndline

43%vs60%vs50%

Caspo+LAmB48

HM100%Retrospective

1stline:35%

2ndline:65%Caspo70mg/dayloadingdose,50mg/daymaintenance

LAmB5mg/kg/day53%1stline

35%2ndline65%Caspo+LAmB30

HM87%Retrospective

2ndline

60%

Caspo+LAmBvsLAmB30

HMProspective

1stlineLAmB3mg/kg/dayor10mg/kg67%vs27%100%vs80%(ns)Itrco+AmBvsAmB21

HM76%Retrospective

1stlineAmB1mg/kg/day

Itraco400mg/day82%vs50%73%vs50%Itrco+LAmB112

HM100%Retrospective

1stlineLAmB5mg/kg/day

Itraco400mg/day

9%vs24%(ns)Gellen-DautremerJ,Larevuedemedecininterne,2010;31:72-8142第四十二页，共七十二页。侵袭性曲霉感染的联合治疗（2）关于侵袭性曲霉感染的联合治疗研究较多入组的患者主要是恶性血液病及器官移植患者大多数免疫功能受损/抑制容易发生侵袭性曲霉感染目前较普遍的联合方案棘白菌素（卡泊芬净）+AmB或LAmB棘白菌素（卡泊芬净）+伏立康唑Gellen-DautremerJ,Larevuedemedecininterne,2010;31:72-812008版IDSA曲霉治疗指南：不推荐联合治疗作为一线治疗，挽救性治疗时可以考虑43第四十三页，共七十二页。侵袭性真菌病的治疗疗程念珠菌血症首次血培养结果阴性后再治疗14天，念珠菌血症相关体征和症状消失侵袭性肺曲霉菌病无确定疗程，建议至少治疗6-12周免疫抑制患者：持续治疗直至免疫功能恢复可能并发免疫抑制的治愈患者，再次进行抗真菌治疗可防止感染复发(A-III)经验性治疗经验性治疗的疗程尚未确定临床病情好转、免疫功能恢复1。IDSAGuidelinsforCandidiasis.CID2009:482。IDSAGuidelinesforAspergillosis,.CID2008:4644第四十四页，共七十二页。总结对于非粒缺的ICU患者，最新的IDSA指南推荐采取经验性抗真菌治疗策略(A-I)对于ICU患者而言，理想的抗真菌药物选择适当的抗菌谱(能覆盖常见的酵母菌和霉菌)较好的抗菌活性和有效性良好的安全性：对肝肾功能损害影响较小性价比高抗真菌药物使用要考虑药物相互作用、血液透析和患者肝肾功能等因素的影响，从而发挥最佳的药效，降低不良反应的发生45第四十五页，共七十二页。单药治疗首选IDSA指南推荐侵袭性真菌感染采用单药治疗虽然有回顾性研究显示侵袭性真菌感染的联合治疗疗效优于单药治疗，但是临床研究献并不多危及生命、血流动力学不稳定的患者以及补救性治疗应选用联合治疗念珠菌血症和肺曲霉菌病治疗的疗程要足够46第四十六页，共七十二页。启示尽管真菌感染诊断不易，但临床上经常还是有蛛丝马迹可循，实验室也还有可以改进之处关键是临床上要有足够的认识早期、足够和恰当的抗真菌药物治疗能够改善真菌感染的预后47第四十七页，共七十二页。灵活运用临床危重病人治疗中注意真菌感染的高危因素，时时评估；注重临床表现与特异性实验室辅助检查；掌握预防治疗、抢先治疗、经验性治疗、目标治疗与降阶梯治疗；熟悉了解指南，在临床实践中个体化应用。48第四十八页，共七十二页。

临床病例复习49第四十九页，共七十二页。临床病例患者，胡XX，女，58岁，病案号295171风心病史10余年，心衰加重1月入院病史特点长期心功能不全、心源性恶液质：38kg（瘦小）左房大量附壁血栓：脑栓塞病史MS合并肺动脉高压心脏扩大心胸比：0.67超声：淤血性肝肿大合并冠心病：LAD单支病变(LAD70%)50第五十页，共七十二页。入院诊断

风湿性心脏病二尖瓣狭窄（重）

三尖瓣关闭不全（重）左房大量附壁血栓（脑栓塞）肺动脉高压心房纤颤心脏扩大（CTR0.67）冠心病单支病变(LAD70%)心功能Ⅲ级51第五十一页，共七十二页。手术及二开止血手术：全麻低温CPB下行MVR（27#StJude）+TVP+左房血栓清除＋CABG（LAD－LIMA）术后转入ICU左房大量混合性血栓约350g：粘连致密术