XX制药质量风险管理在制药业的应用

质量风险管理在制药业的应用华瑞制药徐林1质量风险管理历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式2ICHQ9质量风险管理以科学为基础的系统而公开的决策方法范围：供工业界和监管部门应用以保护病人为最终目的以科学为基础投入与风险级别相适应建立信任3质量风险管理的基本概念质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合质量风险管理在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程4启动质量风险管理过程

风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具质量风险管理的基本流程5质量风险管理的重要环节－风险评估风险识别指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果风险分析是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。风险评价是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。6质量风险管理的重要环节－风险控制风险控制

将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？风险降低系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。7质量风险管理的重要环节－风险回顾风险回顾评审对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程8质量风险管理工具非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制9FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效应分析）通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果降低风险的方法针对各种缺陷模式FMEA依赖对生产过程的深入了解FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来10质量风风险管管理的的应用用质量管管理体体系文件培训质量缺缺陷产品质质量回回顾变更控控制持续改改进/CAPA监管研发设备和和设施施物料管管理生产及及其计计划实验室室管理理和稳稳定性性研究究包装材材料和和标签签11质量管管理体体系－－无菌菌保证证体系系无菌保保证的的两大大潜在在风险险因素素无菌保保证工工艺管理体体系12F0、污染染菌与与无菌菌保证证值的的关系系SAL＝F0/D––lgN0SAL:无无菌保保证值值，无无菌保保证水水平（（微生生物残残存概概率））的负负对数数F0:灭菌菌工艺艺的标标准灭灭菌时时间D：121度下下污染染菌的的耐热热参数数No：：灭菌菌开始始前的的污染染菌数数13灭菌工工艺与与灭菌菌前微微生物物控制制的关关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），每批监控灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥314无菌保保证缺缺陷的的模式式和原原因产品无无菌保保证灭菌工工艺灭菌前前微生生物污污染灭菌设设备灭菌工工艺验验证二次污污染包装密密封性性原料设备和和生产产过程程生产环环境生产时时限无菌保保证管管理体体系15复方氨氨基酸酸注射射液无菌保保证风风险管管理非正式式的FMEA16灭菌工工艺的的风险险评估估氨基酸酸灭菌菌工艺艺121℃，，F08-12风险因因素：：灭菌菌程序序的F0值偏低低缺陷后后果：：灭菌菌不彻彻底措施：：设计计与建建造优优良的的灭菌菌设备备，充充分的的验证证，严严格的的日常常管理理水循环环式旋旋转灭灭菌釜釜，热热均匀匀性好好，多多点温温度控控制，，防止止二次次污染染验证热热穿透透标准准8≤F0平均均－3SD≤F0平均均＋3SD≤12温度探探头每每3个个月校校验一一次，，每年年再验验证热热穿透透微生物物挑战战试验验体现现最差差条件件每天监监测灭灭菌冷冷却水水每3个个月月热热交交换换器器检检漏漏17质量量风风险险评评价价灭菌菌釜釜的的设设计计和和验验证证可可保保证证灭灭菌菌工工艺艺的的适适用用性性，，即即产产品品能能均均匀匀受受热热，，使使其其F0达到到8-12微生生物物挑挑战战试试验验证证明明F0在最最小小时时，，产产品品灭灭菌菌前前污污染染量量≤≤1000CFU/瓶瓶，，且且污污染染菌菌在在产产品品中中D值值≤≤1分分钟钟时时，，无无菌菌保保证证水水平平≤≤10-6不会会发发生生二二次次污污染染风险险水水平平：：可可以以接接受受灭菌菌工工艺艺的的风风险险评评估估18原材材料料和和内内包包装装材材料料的的风风险险评评估估缺陷陷模模式式微生生物物质质量量失失控控后果果：：可可导导致致产产品品灭灭菌菌前前微微生生物物含含量量失失控控缺陷陷的的原原因因供应应商商质质量量保保证证不不完完善善－－污污染染不不均均匀匀常规规取取样样检检验验不不能能保保证证发发现现缺缺陷陷19原材材料料和和内内包包装装材材料料的的风风险险评评估估管理理措措施施采购购标标准准控控制制原原辅辅料料微微生生物物限限度度供应应商商均均按按SOP规规定定经经过过严严格格筛筛选选和和检检验验每批批检检查查微微生生物物含含量量，，严严格格管管理理仓仓储储条条件件输液液瓶瓶定定点点采采购购，，热热塑塑封封装装，，防防止止淋淋湿湿和和昆昆虫虫污污染染对有有微微生生物物缺缺陷陷史史的的供供应应商商采采取取针针对对性性的的措措施施风险险水水平平：：通通过过年年度度质质量量回回顾顾证证明明20灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估缺陷陷模模式式：：灭灭菌菌前前微微生生物物失失控控后果果：：超超出出已已验验证证的的灭灭菌菌工工艺艺的的范范围围，，导导致致灭灭菌菌不不彻彻底底原因因：：设备备清清洁洁、、消消毒毒不不当当包装装容容器器清清洗洗不不当当生产产环环境境和和操操作作人人员员引引入入关键键设设备备偏偏差差残留留微微生生物物在在适适宜宜的的条条件件下下繁繁殖殖21管理理措措施施－－监监控控制定定灭灭菌菌前前微微生生物物含含量量警警戒戒、、纠纠偏偏、、合合格格标标准准经验验证证确确定定灭灭菌菌前前微微生生物物含含量量样样品品的的存存放放和和检检验验方方法法SOP保保证证样样品品的的代代表表性性进行行年年度度样样品品结结果果回回顾顾以以反反映映整整体体状状况况灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估22灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估管理理措措施施（（设设备备清清洁洁））计算算机机管管理理设设备备的的状状态态经验验证证的的CIP和和SIP程程序序由计计算算机机控控制制关关键键参参数数：：水水温温，，清清洁洁剂剂浓浓度度，，流流速速，，时时间间，，阀阀门门的的开开闭闭，，蒸蒸汽汽温温度度，，压压力力等等SOP详详细细规规定定各各种种生生产产计计划划模模式式下下CIP、、SIP的的周周期期与与有有效效期期23灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估管理理措措施施（（消消除除生生产产环环境境和和人人员员造造成成的的污污染染））符合合欧欧盟盟动动态态标标准准的的洁洁净净区区备料料和和配配液液为为C级级灌装装为为C级级背背景景下下的的局局部部A级级压盖盖为为C级级A级级下下连连续续微微粒粒监监测测，，C级级区区每每周周监监测测HVAC系系统统由由计计算算机机控控制制的的恒恒风风量量送送风风每年年2次次DOP测测试试计算算机机自自动动配配液液与与灌灌装装，，最最大大限限度度减减少少人人员员接接触触原原料料的的机机会会24灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估管理理措措施施（（工工艺艺和和关关键键设设备备偏偏差差））控制制各各步步骤骤的的时时限限选用用国国际际著著名名厂厂商商的的药药液液过过滤滤器器，，使使用用前前后后完完整整性性测测试试，，使使用用周周期期经经过过验验证证发生生偏偏差差后后增增补补灭灭菌菌前前微微生生物物含含量量样样品品SOP明明确确规规定定了了发发生生诸诸如如停停电电、、通通风风系系统统故故障障、、环环境境卫卫生生状状况况超超标标等等偏偏差差后后应应采采取取的的相相应应措措施施。。洗瓶瓶设设备备经经清清洗洗效效果果和和微微生生物物残残留留验验证证。。设设置置了了洗洗瓶瓶水水过过滤滤器器压压差差和和水水压压低低限限保保护护传传感感器器。。规定定洗洗瓶瓶水水过过滤滤器器最最长长使使用用时时间间25灭菌菌前前各各工工序序风风险险评评估估风险险评评价价对每每年年数数千千个个灭灭菌菌前前微微生生物物检检查查结结果果的的回回顾顾性性评评价价，，可可以以证证明明风风险险得得到到了了有有效效的的控控制制生产环境境动态监监控数据据回顾性性评价证证明洁净净环境状状况良好好关键生产产设备得得到良好好维护，，极少发发生偏差差根据实践践针对性性地制定定、修订订相关SOP灭菌前各各工序风风险可以以接受26灭菌工序序的风险险评估缺陷模式式灭菌不完完全或过过度灭菌菌二次污染染已灭菌产产品和未未灭菌产产品混淆淆后果：达达不到无无菌保证证的要求求原因记录仪表表故障，，关键灭灭菌参数数数据失失真热交换器器泄漏，，导致热热传递介介质染菌菌管理不当当27灭菌工序序的风险险评估管理措施施启动灭菌菌程序之之前，操操作人员员必须确确认灭菌菌设备、、灭菌工工艺、测测温探头头均在验验证或校校验的有有效期内内。灭菌全过过程处在在自动控控制系统统和监测测显示系系统两套套相互独独立的监监控系统统以及操操作人员员的监督督之下。。每天对冷冷却用的的注射用用水取样样检查微微生物水水平。每每季度对对热交换换器进行行泄漏检检测。28灭菌工序序的风险险评估管理措施施（防止止混淆））整个灭菌菌工序所所在区域域与外界界上锁隔隔离采用能防防止未灭灭菌产品品非法离离开灭菌菌车的装装置。待灭菌区区与已灭灭菌区之之间上锁锁隔离。。在每个灭灭菌产品品装载车车上放置置灭菌指指示胶带带。灭菌结束束后的产产品必须须在已灭灭菌区卸卸载，并并计数。。封签的的解封由由双人负负责。严格的物物料平衡衡。采用用自动化化灭菌车车装载与与卸载设设备，最最大限度度地避免免人员操操作带来来的风险险。29灭菌工序序的风险险评估风险评价价从未发生生已灭菌菌产品与与未灭菌菌产品的的混淆事事件。从未出现现灭菌过过程的F0值低于内内控限度度。灭菌冷却却水的微微生物检检测和热热交换器器的泄漏漏试验结结果表明明，没有有发生热热交换器器的泄漏漏事件。。风险水平平评级：：可以接接受。30灯检与包包装工序序风险评评估缺陷模式式：存在在极少密密封破坏坏的产品品后果：个个别产品品污染微微生物原因：包包装材料料的缺陷陷，意外外的撞击击，剧烈烈变温等等31灯检与包包装工序序风险评评估管理措施施对粗洗后后的玻璃璃瓶逐瓶瓶进行灯灯检，将将有缺陷陷的剔除除产品逐瓶瓶灯检，，将有缺缺陷的产产品剔除除灯检工经经培训考考核。灯灯检工定定期接受受视力检检查。灯检工每每连续灯灯检40-60分钟后后，眼睛睛必须休休息10分钟灯检合格格的产品品均采用用泡塑材材料和外外纸箱进进行保护护。外包包装通过过严格的的跌落试试验，确确保其对对产品的的保护作作用。32灯检与包包装工序序风险评评估风险评估估已最大限限度地避避免有密密封缺陷陷的产品品被放行行上市。。市场投诉诉率可以以接受风险可以以接受33生产过程程微生物物学质量量监控的的风险评评估缺陷模式式－质量量监控失失败样品缺乏乏代表性性检测方法法不科学学后果造成生产产过程的的微生物物学质量量处于受受控状态态的假象象。产品无菌菌质量不不合格，，但被错错误地判判为合格格产品而而放行上上市34生产过程程微生物物学质量量监控的的风险评评估原因检测方法法不科学学取样方案案不科学学，使得得样品不不具有代代表性管理措施施在每批产产品灌封封的开始始、中间间、结束束均取样样，进行行灭菌前前含菌量量的检测测和污染染菌的耐耐热试验验所有原辅辅料的含含菌量检检验方法法、产品品灭菌前前的含菌菌量检测测方法及及污染菌菌的耐热热试验方方法均经经过科学学的验证证35生产过程程微生物物学质量量监控的的风险评评估风险评估估检验方法法均经过过验证，，取样方方案可确确保样品品的代表表性风险水平平评级：：可以接接受36产品密封封系统的的风险评评估缺陷模式式产品的包包装密封封存在缺缺陷，无无法确保保产品在在有效期期内的密密封完好好性后果：产产品无菌菌得不到到保证原因：包包装密封封材料和和密封方方法设计计不合理理37产品密封封系统的的风险评评估管理措施施胶塞、玻玻璃瓶和和铝盖供供应商经经过定期期审计。。抽样监测测轧盖后后的铝盖盖钮力矩矩，应符符合标准准。在密封系系统的部部件发生生变更时时，必须须评估其其对密封封系统完完好性的的影响，，必要时时重新进进行密封封完好性性验证。。密封系统统的密封封完好性性经过验验证：符符合美国国针剂协协会（PDA））和美国国USP有关专专论的要要求风险评估估：可以以接受38管理和操操作人员员的风险险评估缺陷模式式：各种种人为差差错（有有章不循循）后果：各各种偏差差原因：培培训，经经验，责责任心，，工作强强度管理措施施严格的招招聘制度度和多层层次的培培训计划划。20年来来符合国国际先进进GMP的无菌菌药品生生产实际际经验。。生产质质量系统统员工队队伍非常常稳定对关键作作业实行行双重复复核机制制。足够的人人员？风险评估估：可以以接受39质量评价价程序的的风险评评估缺陷模式式：遗漏漏关键控控制点后果对所出现现的偏差差不能进进行正确确的判断断和处理理。无菌质量量不合格格的产品品被错误误地评判判为合格格产品而而放行上上市原因缺乏科学学合理的的质量评评价程序序。对偏差的的处理程程序和组组织架构构欠缺科科学合理理性40质量评价价程序的的风险评评估管理措施施严格的质量量评价程序序：批生产产记录、中中间控制记记录、质量量检验记录录必须经相相应的负责责人审核。。在此基础础之上，QA质量评评价员、质质量管理室室主任对批批生产、中中控和检验验记录进行行双重审核核。设计了科学学合理的批批评价记录录表所有偏差均均经微生物物专家审核核；质量总总监必须根根据微生物物专家的意意见决定产产品是否放放行。质量评价人人员有足够够的资质和和经验41产品质量回回顾PQR质量风险管管理的形式式之一通过年度质质量回顾评评估产品质质量风险水水平是否可可接受，是是否需要特特定的CAPA生产企业专专人撰写，，企业QP和MT批批准，上级级QM批准准42产品质量回回顾报告主要内容生产情况统统计质量综述原料和包装装材料：各各物料接受受、放行和和使用情况况；供应商商变更、重重大偏差；；供应风险险评估关键中间控控制IPC和成品检检验结果统统计灭菌前微生生物计数结结果统计－－专题报告告灭菌前微生生物耐热性性测试无菌检查结结果统计－－专题报告告，OOS调查报告告43产品质量回回顾报告质量综述－－IPC和和成品检验验结果统计计各项理化检检验结果统统计趋势分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls与上年度数数据比较，，结论报废批次及及偏差综述述偏差综述报报告，偏差差调查报告告工艺和检验验方法变更更药品补充申申请上市后稳定定性试验（（On-goingstabilitystudy)稳定性试验验计划和批批号情况，，阶段性结结果及趋势势质量相关投投诉、退货货和召回统统计及分析析44产品质量回回顾报告质量综述上年度纠正正措施落实实情况及效效果评估对新获上市市许可证的的特别承诺诺落实情况况验证关键工艺和和设备再验验证情况公用工程和和关键介质质情况空调净化系系统及环境境监控结果果统计和趋趋势分析总体质量风风险评估、、CAPA建议、结结论报告分发名名单45偏差调查－－质量风险险管理的应应用偏差处理基基本流程部门偏差报报告QA登记微生物主管管与微生物相相关微生物调查查报告QA偏差报报告CAPA程程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏偏差报告CAPA程程序结束否是否46偏差调查－－质量风险险管理的应应用微生物偏差差调查报告告高级培训\2.pdf47变更控制基本流程提出申请微生物室主主管意见QA总监审审查申请是否需要申申报注册部意见见总经理部意意见验证主管确确认/验证证文件管理室室审核文件件注册部SFDA微生物主管管确认/验验证结论QA总监批批准文件分发提交相关资资料注册批复文文件是否48工艺变更中中的质量风风险管理变更：某氨氨基酸注射射液灭菌程程序由旋转转灭菌变为为不旋转灭灭菌，F0范围不变变变更理由：：清洁生产产的建议，，可降低破破损率，延延长设备使使用寿命微生物主管管风险评估估缺陷模式为为灭菌不彻彻底原因为热穿穿透不均匀匀建议措施：：通过验证证保证产品品的F0符符合标准49质量总监意意见：值得得开展验证证，为非注注册变更验证经理设计了完整整的热穿透透验证方案案，包括不不同装载条条件和不同同装量规格格实施了验证证，结论250ml规格能符符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，，但500ml规格格超出此范范围微生物主管管：确认验验证结果，，250ml规格质质量风险不不增加，500ml规格风险险增加质量总监：：批准250ml规规格实施不不旋转灭菌菌，否决500ml规格的申申请工艺变更中中的质量风风险管理50质量风险管管理指导纠纠正和预防防措施法定检查内外审计各类偏差投诉稳定性考察察PQR其他信息偏差信息CAPA风险评估高级培训\3.pdf51偏差：某批批冻干粉针针环境监控控，多人手手套微生物物同时超纠纠偏限度。。原因和污染染途径：包装与灭菌菌：外购灭灭菌手套包包装为每副副装无菌复复合袋，60副装纸纸盒、6盒盒装塑料袋袋和纸箱；；连同纸箱箱辐照灭菌菌使用方式：：塑料袋进进C级区；；C、B级级缓冲室内内取出纸盒盒并乙醇消消毒；打开开纸盒并乙乙醇消毒复复合袋；复复合袋移入入B级更衣衣室风险：纸盒盒不密封，，不能阻止止微生物污污染；乙醇醇消毒不能能有效杀灭灭芽孢质量风险管管理指导纠纠正和预防防措施52质量风险管管理指导纠纠正和预防防措施纠正（Correction）更换另一批批号手套并并用杀芽孢孢剂消毒手手套表面评估手套和和环境监控控结果－偶偶有检出增加紫外线线照射复合合袋表面25分钟/面，并用用杀芽孢剂剂处理复合合袋表面5分钟评估手套和和环境监控控结果－恢恢复正常纠偏措施（（CorrectiveAction)使用进口多多层密封包包装无菌手手套验证现有手手套加双层层密封包装装后环氧乙乙烷灭菌效效果预防措施（（PreventiveAction）53药品监管应应用质量风风险管理有针对性地地制定检查查方案SMFPQR有重点地实实施检查偏差处理报报告变更控制验证运用质量风风险管理概概念分析判判断具体问问题科学为基础础，不一刀刀切54厂房设施和和设备设计降低污染预防混淆卫生状况为什么无菌菌灌装工艺艺要在B级级背景下的的A级环境境内进行？？无菌灌装区区能安排最最终灭菌产产品的生产产吗？制袋和灌装装能分别在在两个厂内内进行吗？？55非最终灭菌菌的无菌制制剂的质量量风险无菌保证水水平灌装容器数数不低于3000，，结果应当当是没有微微生物生长长（WHO1992)95%置信信限下，污污染概率小小于0.1%（欧盟盟1997，2003）灌装容器数数5000以下时，，结果应当当是没有微微生物生长长（美国FDA）无菌保证取取决于包装材料和和生产设备备的灭菌（（污染概概率10-6)药液除菌过过滤（微微生物截留留率107/cm2）无菌生产环环境无菌操作人人员、无菌菌灌装工艺艺布局及过过程生产环境和和无菌操作作是造成高高污染率的的关键因素素56非最终灭菌菌无菌药品品环境的特特殊性特殊的风险险，决定了了环境的特特殊要求创造、维持持无菌生产产环境，并并有效屏蔽蔽人员活动动产生的污污染环境洁净标标准和HVAC系统统设计都以以此为目标标57国际上无菌菌生产洁净净度要求的的演变WHOGMP1992（（静态））洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(层流台)35000<1B350005C3500002000100D35000002000050058WHOGMP2002

级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定59WHOGMP1992层流系统应应均匀送风风，水平风风速约0.45m/s，垂直直风速约0.3m/s，但具具体数值应应据设备类类型而定。。为达到B、、C和D级级区的要求求，每一房房间的换气气次数一般般应不低于于20次/小时，而而且应有良良好的气流流型式和合合适的过滤滤器(高效效空气粒子子过滤器)。最终灭菌注注射剂的灌灌装应在C级背景环环境局部层层流A级条条件下进行行。非最终灭菌产产品无菌过滤滤后，产品必必须在无菌条条件下的A级级/B级背背景，或B级级/C级背景景进行处理和和灌装。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.60WHOGMP2002（动态））级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025－D20010050－61WHOGMP2002层流系统在其其工作区应均均匀送风，风风速为0.4520％m/s(指导值)B级区：指无无菌配制和灌灌装中A级区区所处的背景景环境为了达到B、、C、D级区区的要求，换换气次数应根根据房间的大大小、室内的的设备和操作作人员的数量量来决定。每每一洁净室通通常至少每小小时换气20次，气流形形式良好，并并配有合适的的高效过滤器器。无菌制备的产产品的处理和和灌装以及对对外暴露的无无菌设备的处处理，应在B级区内局部部A级条件下下进行。62欧盟GMP（（1997,2003)空气微粒标准准与WHOGMP相相同2002级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－63欧盟GMP（（1997,2003)层流系统在其其工作区应均均匀送风，风风速为0.4520％m/s(指导值)B级区：指无无菌配制和灌灌装中A级区区所处的背景景环境为了达到B、、C、D级区区的要求，换换气次数应根根据房间的大大小、室内的的设备和操作作人员的数量量来决定。A,B,C区区应配有合适适终端过滤器器，如高效过过滤器。2003版比比1997版版增加了A级级区连续空气气微粒监测的的要求，并建建议对B级区区也进行连续续监测。64FDA无菌生生产指南2004只有动态标准准，无静态标标准65FDA2004无菌操作区为为ISO5与无菌操作区区直接相邻的的环境至少为为ISO7。。（等同于动动态的B级））66趋势B级区污染风风险太高－否否定了B级环环境动态下能能实现无菌，，进行无菌操操作的概念对无菌操作的的保护的要求求越来越强化化动态标准、监监控取代静态态标准充分认识到：：非最终灭菌菌产品的无菌菌保证很大程程度上取决于于无菌操作区区污染微生物物的概率，而而该概率受其其外围环境微微生物污染状状况的影响对最终灭菌产产品的环境要要求弱化欧洲制袋/灌灌装连续化LVP已不要要求A级保护护67结论欧美对核心区区的标准和监监控要求基本本相同，WHO的标准略略低。良好的外围环环境对保证核核心区低污染染概率有重要要意义，从