直击双重进展性病因获得持久血糖控制及心血管保护腾冲会议艾可拓

直击双重进展性病因

获得持久血糖控制及心血管保护

2型糖尿病β细胞衰竭的自然病程胰岛β细胞衰竭在2型糖尿病发病早期就已经发生，且远比我们认为的更为严重IGT<200<160<180OGTT试验中胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数（处置指数）302010040∆INS/∆GLU÷

IR偏瘦健康人群NGT<100<120<140肥胖2小时PG

(mg/dl)<240<280<360<320>400<400T2DMNGT,IFG和T2DM肥胖人群空腹血糖水平和β细胞量的关系Butleretal,Diabetes52:102-110,2003FPG(mg/dl)ß细胞量

(%)4321025020015010050NGTNGTIFGIFGp<0.01p<0.01T2DMT2DMp<0.001p<0.001已经到达或接近胰岛素抵抗最高水平β细胞功能丧失近80%(见DeFronzo的研究)Β细胞量明显减少

(见Butler的研究)糖尿病视网膜病变发生率已接近10%其实从IGT开始。。。如何预防2型糖尿病的

β细胞衰竭必须早期干预(如糖尿病前期的IGT/IFG)

应针对造成β细胞衰竭和胰岛素抵抗的病理机制高血糖T2DM治疗：基于病理生理机制的有效策略胰岛素分泌受损高血糖糖摄取减弱脂质溶解增加DPP-IV抑制剂二甲双胍TZDsTZDsTZDsGLP-1类似物肝糖输出增加TZDs二甲双胍磺脲类中位HbA1c(%)时间(年)9876003691215UKPDS:磺脲和二甲双胍对HbA1c的作用不持久37%未给药组格列美脲二甲双胍UKPDS352:837-853and853-865,1998额外糖负荷-2-101HbA1c的改变(%)时间(年)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齐特PERISCOPE(n=181)格列美脲格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲磺脲磺脲Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列本脲磺脲类药物降糖作用不持久000.81.01224364860二甲双胍治疗的月数发生继发失效(A1c>7.5%)的患者百分比不同病程的糖尿病患者（N=1052)起用二甲双胍后继发失效的KAPLAN-MEIER分析曲线0-3月12.2%每年24-35月18.4%每年>36月21.9%每年12-23月21.4%每年4-11月17.7%每年Brownetal,DiabetesCare33:501-506,2010时间(年)TZDs药物持久降糖作用-2-101HbA1c的改变(%)0123456吡格列酮吡格列酮罗格列酮Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)吡格列酮PERISCOPE(n=178)吡格列酮RECORD(n=301)Rosenstock(n=115)罗格列酮Tan(n=249)吡格列酮胰岛素敏感性胰岛素分泌脂毒性脂代谢障碍动脉粥样硬化CVDNASH肾脏病变艾可拓®具有多重改善作用艾可拓®对胰岛素介导的葡萄糖处理能力的作用mg/kgFFM•min治疗前吡格列酮治疗后046810*Miyazaki&DeFronzo,Diabetologia44:2210,2001DiabetesCare24:710,2001NOGD（非氧化葡萄糖处理）GOX（葡萄糖氧化酶）艾可拓治疗6个月对2型糖尿病患者胰岛素敏感性，血浆FFA，肌肉脂肪（MRS）及FACoA含量的影响048121600.70Rd(mg/kgmin)血浆FFA(mg/L)肌肉脂肪(%)肌肉LC-FACoA(mmol/g)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后48治疗前治疗后****Baja&DeFronzo,unpubl.obs艾可拓®及安慰剂对胰岛素抵抗相关指数ISR的影响艾可拓治疗ISR(AUC)

葡萄糖(AUC)1IRx安慰剂治疗磺脲加安慰剂磺脲加艾可拓**用药前用药后25000200015001000500艾可拓®能够保护β细胞功能直接作用于β细胞(PPARg受体)改善胰岛素抵抗减少血浆游离脂肪酸(缓解脂毒性)将有毒脂代谢物转移出β细胞(脂酰ＣｏＡ硫酯、甘油二酯、神经鞘氨醇)(缓解脂毒性)逆转糖毒性2型糖尿病患者脂肪分布变化血浆

FFA肌肉

脂肪肝内

脂肪皮下

脂肪腹内

脂肪DeFronzoRAJCEM89:463-478,2004动脉

脂肪胰腺脂肪相同BMI水平下，亚洲人体脂肪含量更高上图中两人的BMI值相同，但X光图像显示右者的体脂率远高于左边（分别为21.2%和9.1%），表明采用BMI衡量不同人种的肥胖程度是有局限的。THELANCET.vol363.Jan10,2004Y-YparadoxRad11/3/99肌肉

脂肪肝内

脂肪腹内

脂肪皮下

脂肪艾可拓®对脂肪分布的影响高TG高FFATGFFATZDBaysH,MandarinoL,DeFronzoRA.JClinEndocrinolMetab.2004;89:463-78..动脉

脂肪动脉126895-2/04基线吡格列酮治疗后艾可拓®对腹内脂肪分布的影响表皮SC脂肪深层SC脂肪内脏脂肪艾可拓®可逆转“脂肪病变”脂肪细胞FFATNFaIL-6LeptinPAI-1抵抗素血管紧张素原脂联素艾可拓®与动脉粥样硬化性

心血管疾病的预防艾可拓与心血管危险因素

高血糖

胰岛素抵抗

高胰岛素血症

高甘油三酯

小而密LDL-c

降低的HDL-c水平PAI-1升高炎症因子升高

高血压

内皮功能障碍

肥胖PROACTIVE研究目标人群为高风险2型糖尿病人群研究吡格列酮能否减少总体死亡率及大血管事件19个欧洲国家共同协作纳入5238例糖尿病患者PROACTIVE(n=5238):死亡、心梗、卒中等事件风险LANCET366:1279-89,2005安慰剂吡格列酮Kaplan-Meier事件发生率500122436时间(月)30112.3%安慰剂吡格列酮35830114.4%12.4%事件数3年累计P=0.027HR=0.8400.020.040.064080120160对照组吡格列酮0事件(周)CI=0.55-1.02HR=0.75(n=5,203)(n=5,944)对艾可拓®心血管风险相关临床试验进行meta分析FDAandCenterforDrugEvaluation&Research;July30,2007艾可拓®减少心血管风险艾可拓®可减少既往卒中患者复发的风险人数:事件(月)984926877132Kaplan-Meier事件发生率0.040.0800.120122436安慰剂

(51/498)吡格列酮

(27/486)0.0080.53P

值HR-47%WilcoxRetal.STROKE2007;38:865-873艾可拓®vs安慰剂PROACTIVE研究360.100.080.060.040.0239901224Kaplan-Meier事件发生率0.720#atrisk:2455安慰剂

(88/1215)23372245吡格列酮(65/1230)艾可拓®能减少既往心梗患者复发风险ErdmannE.etal.JACC2007;49:1772-1780-28%0.0450.72pvalueHR吡格列酮vs安慰剂时间(月)PROACTIVE研究3640601224暴露人数2455235122650.100.0400.02安慰剂

(54/1215)吡格列酮(35/1230)-37%艾可拓®可降低既往心梗患者发生急性冠脉综合征的风险ErdmannE.etal.JACC2007;49:1772-1780Kaplan-Meier事件发生率-37%时间(月)0.0350.63pvalueHR吡格列酮vs安慰剂PROACTIVE研究艾可拓®治疗1.5年可延缓2型糖尿病患者CIMT和冠脉粥样硬化进展+0.73-

0.25+0.25+0.50+0.750-

0.16P

=

0.002格列美脲吡格列酮粥样硬化斑块体积百分比(%)Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006-

40481216吡格列酮P

=0.02自基线颈动脉内膜中层厚度格列美脲TZDs药物和糖尿病相关的血脂异常TZDs药物对血脂的影响：所有已发表的双盲安慰剂对照研究总结mg/dlJPHvanWijk,ArtThrombVascBiol23:1744-49,2003-50-40-30-20-1001005101520012345mg/dlmg/dl罗格列酮艾可拓TGp<0.001p<0.001p<0.001罗格列酮艾可拓罗格列酮LDLHDLMeta分析示罗格列酮和艾可拓®比对照组

对心梗、缺血性心肌病及MACE复合事件的影响SchernthanerG&ChiltonR.Diab.Metab.Obes2010;12:1023–1035罗格列酮

Meta分析结果危害比00.5123GSK-ICT(MI)7,8,20,21Dahbreh&Economopoulos(MI,lowestestimate)

19Selvinetal.(CVmorbidity)22Friedrichetal.(MI)a25Friedrichetal.(IHD)a25Schusteretal.(MI)

17FDA(SeriousIHD)

9,21Nissen&Wolski(MI)

6Singetal.(MI)

10Bracken(MI,incl.RECORD)

18Psaty&Furberg(MI)

16Monamietal.(MI)

23GSK-ICT(IHD)

7,8,20,21Diamondetal.(MI,highestestimate)

15Bracken(MI,excl.RECORD)

18Dahbreh&Economopoulos(MI,lowestestimate)

19Diamondetal.(MI,lowestestimate)

15FDA(IHD)

9,21FDA(CVdeath/MI/Stroke)

7,8,20,21GSK-ICT(CVdeath/MI/Stroke)

7,8,20,21Manuccietal(Non-fatalcoronaryevents)

24Manuccietal(Non-fatalMI)

24艾可拓®

Meta分析结果Selvinetal(CVmorbidity,incl.PROactive)

22Manuccietal(Non-fatalcoronaryevents)

33Lincoffetal(Death/MI/stroke,excl.PROactive)28Selvinetal(CVmorbidity,incl.PROactive)

22Nagajothietal(MI)34Lincoffetal(Death/MI)28Lincoffetal(Death/MI/stroke,incl.PROacitve)28Perezetal(Death/MI/stroke,incl.PROactive)29Lincoffetal(MI)28Perezetal(Death/MI/stroke,excl.PROactive)29

胰岛素抵抗引起粥样硬化的

分子机制

胰岛素受体细胞膜人体正常胰岛素信号转导通路Mandarino,DeFronzoetalJCI105:311-20,2000;Diabetes52:1943-50,2003蛋白合成脂质合成糖原合成NOS+动脉p85AktPI-3-Kinasep110IRS-1IRS-1葡萄糖GLUT4葡萄糖NOS+动脉IRS-1胰岛素受体细胞膜p85p110Akt人体胰岛素抵抗时的信号转导系统Mandarino,DeFronzoetalJCI105:311-20,2000;Diabetes52:1943-50,2003IRS-1PI-3-KinaseGLUT4NOS+动脉IRS-1胰岛素受体细胞膜p85p110Akt炎症细胞生长和增殖

动脉粥样硬化MAPkinaseShc胰岛素抵抗会导致促动脉粥样硬化状态Mandarino,DeFronzoetalJCI105:311-20,2000;Diabetes52:1943-50,2003PI-3-KinaseIRS-1GLUT4葡萄糖胰岛素NOS+动脉胰岛素受体细胞膜p85p110Akt炎症细胞生长和增殖

动脉