血管靶向药物研究进展

血管靶向药物研究进展先声药业郎晶管靶向药物研究新进展肿瘤抗血管理论的提出恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外肿瘤的应用研究肿瘤抗血管生成理论的提出

JUDAHFOLKMAN传统抗肿瘤药物的治疗理念4烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢抗细胞增殖药物的局限性抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药，缺乏靶向性，难以避免的细胞毒性肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长！肿瘤微环境的重要性疗效瓶颈、易复发难控制长期以来，缓解率(RR=CR+PR)一直被作为评价恶性肿瘤疗效的标准但许多肿瘤RR虽然提高，却因肿瘤复发或治疗的毒副作用而致生存时间缩短。对于晚期非小细胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比传统肿瘤缓解率更佳的生存预测指标肿瘤控制的意义：疾病控制率(DCR)是优于传统肿瘤缓解率(CR+PR)的临床获益预测指标3项含铂化疗方案随机试验984例NSCLC患者的数据这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，治疗的目的不再只是“破坏”而在乎“控制”，若只是一味的追求肿瘤的缓解率(CR+PR)并不一定能带来真正的临床获益。21世纪初新一代靶向化疗药物不断出现，如易瑞沙/特罗凯（EGFRTK酶抑制剂），爱必妥（抗EGFR单克隆抗体）等以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增殖的过程提高疗效，减少副作用抗细胞增殖药物的发展靶向化疗药物的缺陷（局限性）：仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用难以长期稳定维持疗效（肿瘤易复发难控制的难题、耐药）分子靶向药物的问世Anti-AngiogenesisplusstrategyAnti-Angiogenesis内皮细胞群（微环境）肿瘤细胞群（肿瘤细胞本身）肿瘤组织抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗＋肿瘤抗血管生成治疗联合策略——关注肿瘤微环境、全方位打击9恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合化疗1＋1>2肿瘤治疗的新理念恩度治疗实体瘤应用研究新进展肿瘤抗血管生成理论提出恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外肿瘤的应用研究11ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

患者生存率(%)时间(月)0361291518

9.9个月14.87个月恩度组对照组↑4.97个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者13ASCO2010-恩度IV期临床试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究研究设计开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%)初复治比例≈1.48：1主要终点:安全性、OS、TTP

次要终点：RR、CBR恩度IV期15远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期试验：老年患者同样获益项目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65岁170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65岁53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]项目Hazardratio95%CI≥65岁VS＜65岁1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群*）

恩度突破化疗瓶颈，改写了治疗图景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存含铂类两药方案明显优于单药方案第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈恩度联合化疗突破晚期NSCLC一年总生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-29019200620072008200920102011恩度连续6年被

NCCN推荐为NSCLC一线治疗选择恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外肿瘤的应用研究恩度治疗恶性胸腹腔积液的多中心临床研究A组：胸腔恩度给药,

45mg/次，腹腔给药60mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤中等量以上的胸腹腔积液年龄18岁～75周岁；ECOG评分0～2分；预计生存期≥2个月分层因素初治vs.复治胸腔积液vs.腹腔积液主要评价指标：ORR次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B组：胸腹腔PDD,均为40mg/次，d1,d4,d7；

3次为1个疗程，最多2个疗程C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg/次，同时PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程1:1:1R疗效初步评价（基线）样本量:可评估共252例患者，其中A组91例，B组78例，C组83例分层分析:完成治疗分析完成1疗程治疗病例：69例完成2疗程治疗病例:167例脱落病例：16例合计初治复治胸水12510124腹水1279235未完成2疗程治疗原因分析疗效初步评价-全部患者例数疗效评价ORRP值CRPRSDPDA组9193634749%AvsB0.0762B组78523341036%C组8353730651%CvsB0.0600疗效初步评价-分层分析（胸水）例数疗效评价ORRP值CRPRSDPDA组4332214358%AvsB0.0986B组4031218438%C组4222414162%CvsB0.0473疗效初步评价-分层分析（腹水）例数疗效评价ORRP值CRPRSDPDA组4861420442%AvsB0.3365B组3821016632%C组4131313539%CvsB0.4894疗效初步评价-分层分析（初治）例数疗效评价ORRP值CRPRSDPDA组6752526645%AvsB0.0475B组6141330828%C组6542922551%CvsB0.0086疗效初步评价-分层分析（复治）例数疗效评价ORRP值CRPRSDPDA组244118163%AvsB0.8851B组171104265%C组18188150%CvsB0.3796安全性—AE数据AE名称A组（N=91）B组（N=78）C组（N=83）发生例数发生率%发生例数发生率%发生例数发生率%疼痛33.333.811.2发热44.422.689.6咳嗽33.30033.6食欲不振66.645.122.4恶心、呕吐55.519241214腹痛3.84.433.800腹泻3.8045.100低白蛋白血症44.40022.4乏力88.881056白细胞降低44.422.600中性粒细胞降低44.411.300血小板下降22.20000尿素氮升高22.233.811.2肌酐升高22.222.622.4电解质紊乱11.122.611.2心率失常11.10011.2安全性—SAE数据中心名称入组编号组别随机日期SAE日期SAE描述与药物关系转归吉林省肿瘤002C组2011-4-222011-4-28肠梗阻可能有关症状消失032B组2011-9-122011-9-27死亡无关133A组2012-3-272012-4-30死亡可能有关275A组2013-3-222013-4-7死亡无关临沂肿瘤080C组2011-12-312012-1-9死亡无关182C组2012-7-282012-8-2肠梗阻无关症状消失哈医一院089A组2012-1-162012-2-18死亡无关安医附院107C组2012-2-152012-3-23死亡无关192B组2012-8-102012-9-25死亡无关八一医院117C组2012-2-222012-3-2呼吸困难无关死亡复旦肿瘤144C组2012-4-192012-4-16死亡无关237C组2012-12-42012-12-11急性肾功能不全可能有关症状消失安徽省立155A组2012-5-102012-6-1死亡无关唐都医院293C组2013-4-222013-4-25死亡可能有关研究的初步结论恩度单药治疗恶性浆膜腔积液，安全有效；初治患者恩度组和恩度联合顺铂组的疗效优于顺铂单药组；在胸水中，恩度联合顺铂组疗效优于单用顺铂，恩度单药组也显示出较好的疗效。恩度恶性黑色素瘤临床试验JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京肿瘤医院(郭军)安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院StudyDesignFirstScheduledTumorAssessmenttumorprogressionordose-limitingtoxicityPreviouslyuntreatedmetastaticMelanoma(N=110)RBaselineTumorAssessmentScreeningRepeatedcyclesEndostar7.5mg/m2D1-14q3wPlacebod1-14q3wRepeatedcycles=blindedrandomization(1:1)RDacarbazine250mg/m2d1-5q3wDacarbazine250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks

ScheduledTumorAssessmentTreatmentscheduleWithoutprogressionordoselimitingtoxicityFollowupJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)恩度治疗恶性黑色素瘤临床试验

(NCT00813449)censoredcensoredEndostarPlacebomPFS5.0msvs.1.5msLogrankP=0.004No.ofpatientsinfollowupEndostar+DTICPlacebo+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)PFS(lastfollowup2011-11-30)恩度联合DTIC一线治疗恶性黑色素瘤显著延长OSEndostar+dacarbazine

Placebo+dacarbazine56

545445

42433139

1934

11271114919

1011810

79

67

6103

2432

1101010PatientsatRisk,nEstimatedSurvivalRate,%Placebo+Dacarbazine

(n=54)Endostar+Dacarbazine

(n=56)Yr122.251.0Yr28.910.2censoredcensoredPlacebo+DacarbazineEndostar+DacarbazineOSMedianOS:16mosvs.7mosP=0.003

Breslowtest

JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)(lastfollowup2011-11-30)AdverseEventsPlacobo+Dacarbazine(n=54)Endostar+Dacarbazine(n=56)TotalEventsGrade3/4EventsTotalEventsGrade3/4EventsAllevents900822Drug-relatedevents760802*Treatment-relateddeaths0--0--*Grade¾events：increasedtransaminaseandthrombocytopenia

SafetyOverviewJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)SummaryEndostarplusDacarbazineimprovemPFSvs.Dacarbazinealoneasthe1stlinetherapyEstimated1-and2-yrsurvivalrates1yr:22.2%vs.51%，2yr:

8.9%vs.10.2%Mightbeanewregimenfortheuntreatedptswithadvancedmelanoma.JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度给药方法改进的探讨恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性,进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。这种设想是否可行呢？持续给药的概念是使血浆药物浓度持续上升直至药物消除速度与给药速度相等临床前研究表明内皮抑素持续给药产生的疗效好于相同剂量的短程静脉给药。更加广谱的抗血管新生药物、低剂量持续给药将会改善预后--JudahFolkmanCopyright©2011OncologyTimes.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.内皮抑素持续给药将会改善预后Goodman,Alice.OncologyTimes.29(2):38-39,January25,2007.内皮抑素泵持续给药提高疗效KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.AnnalsofOncology16:1695–1701,2005广谱的抗血管新生药物内皮抑素，有效剂量内使用微型渗透泵给药能够产生更好的抑瘤效果，并且内皮抑素持续给药有提高药物活性的作用。持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究#评价持续静脉滴注（CIV）

恩度联合培美曲塞+卡铂方案治疗晚期NSCLC的耐受性、安全性及疗效揭示恩度CIV时的人体药物代谢动力学参数，是否能够与IV时达到桥接为持续静脉滴注恩度联合培美及卡铂这一全新的给药方式及化疗方案奠定临床基础#持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）2012BOA南京试验流程卡铂AUC5,培美曲塞500mg/m2

上泵：240ml5天恩度剂量d1d6d7d12d17d22换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量PK采血：0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、122h、124h、128h、132h、144h16个采血点

停止给药持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）2012BOA南京恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较#持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）*

杨林,王金万,汤仲明.重组人血管内皮抑素I期临床研究.[J].中国新药杂志,2004,13(6):548-553恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*Mean

(ng/ml)Time

(hr)5天静脉泵AUC/(第7天静滴AUC*5)=124.4%安全性分析安全性分析：所有13例患者都已完成4周期化疗持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）2012BOA南京临床疗效评价共计入组15例患者，可评价患者13例7.5mg