自身免疫性肝病诊治现状

自身免疫性肝病诊治现状

山东省立医院肝病科任万华1编辑ppt自身免疫性肝病的分类PBCPSCAIHAIC2编辑ppt

肝内胆汁淤积

肝炎病毒性自身免疫性酒精性

肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎排异反应宿主抗移植性疾病肠外营养妊娠

炎性浸润淀粉样变淋巴样变原虫样变良性复发性胆汁郁积系统性感染手术药物和激素婴儿期胆汁郁积综合征肝硬化3编辑pptLiver原发性胆汁性肝硬化（PBC）CommonbileductDuodenumDestructionofsmallbileductsGP2002034编辑pptPBC的病理改变5编辑ppt病理分期I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：

汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏II期（胆管增生期）：

汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞，肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死III期（纤维化期或肝硬化前期）：

碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆IV期（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失6编辑pptPBC的临床表现乏力70％皮肤瘙痒69％黄疸30％色素沉着55％肝脏肿大50％脾脏肿大30％黄色瘤20％无症状30％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.7编辑ppt常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征70～90％关节炎/关节病15～20％硬皮病及其变形15～20％甲状腺疾病15～20％扁平台癣5％肾小管性酸中毒60％乳腺癌危险性升高4倍KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.8编辑pptPBC-肝内胆汁淤积的生化表现ALT/AST轻度升高AKP/rGT显著升高胆红素早期不高、中晚期升高胆固醇早期升高，晚期可降低胆汁酸升高9编辑pptPBC的免疫学异常

自身抗体阳性率AMA/AMA-M296%RF70%SMA66%甲状腺特异抗体41％ANA23%抗DNA抗体22％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.10编辑ppt肝内胆汁淤积的生化改变

＋AMA/AMA-M2

肝内胆汁淤积的生化改变

(ALP升高6个月以上)＋组织学

AMA/AMA-M2阳性，但生化/组织学正常者，应随访PBC的诊断11编辑pptPBC的药物治疗药物(medicine)皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)马洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:68412编辑ppt促进胆汁分泌Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫调节?InhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliumInhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCCorticosteriod-likeaction?

熊去氧胆酸（UDCA）的作用机理PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology2002;36:525-31.13编辑pptUDCA减轻大鼠继发性胆汁性纤维化ServiddioG,etal.HEPATOLOGY2004;39:711–720.14编辑pptUDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治疗前治疗后MBP免疫组化YAMAZAKIK,etal.HEPATOLOGY1999;30:71-78.HE染色15编辑pptUDCA改善PBC患者的生化指标

(4years)ParesA,etal.JHepatol2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L13－15mg/kg/day16编辑pptUDCA延长PBC病人的生存期存活概率%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:88417编辑pptUDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.18编辑pptPBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.19编辑ppt对UDCA无效的PBC的治疗ColchicineMethotrexateBudesonideLivertransplantation++PoupanR.JHepatol2000;32(suppl2):19-2020编辑pptOLTimprovessurvivals1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)21编辑pptLiver原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenumObliterativefibrosisofbileductsGP20020322编辑ppt原发性硬化性胆管炎典型病理改变

23编辑pptPSC的ERCP改变Diffuseinflammationandfibrosisofextra-hepaticbileductswithandwithoutintra-hepaticbiliarydiseaseANCA:nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinoma24编辑pptPSC的诊断主要依据临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。25编辑pptPSC的治疗同PBC,但UDCA剂量可提高至30mg/kg/day内镜治疗明显胆管狭窄检测胆管癌和结肠癌26编辑ppt自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,AIH诊断要点：女性多见（90％）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，TBil升高，γ球蛋白增高等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害27编辑ppt

要求2002年AASLD诊断标准

肯定诊断

可能诊断

除外遗传性疾病

a1抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常

a1抗胰蛋白酶部分缺乏非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和/或铁蛋白水平正常

除外活动性病毒感染

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

除外中毒性或酒精性肝损害

每日饮酒精量<25g,近期未应用肝毒性药物

每日饮酒精量<50g,近期未应用肝毒性药物

实验室检查特点

血清转氨酶明显升高(AST、ALT)球蛋白、g球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限

血清转氨酶明显升高任何程度的高g球蛋白血症

自身抗体检查

ANA,SMA或抗-LKM-11:80(成人)或1:40（儿童），AMA阴性

ANA,SMA或抗-LKM-11:40(成人)或其它自身抗体阳性*

病理学改变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变28编辑ppt√存在ANA或SMA√高丙种球蛋白血症√多发女性（71%）AIH分型√皮质类固醇治疗有效√常伴甲状腺炎、UC、类风湿等Ⅰ型AIH

经典型（旧称狼疮型）部分为肌动蛋白抗体阳性，HLA单倍体为A1、B8、DR3和DR4，发病年龄为10-20岁和40-70岁两高峰。29编辑ppt√血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗CYP2D6、抗核心序列254-271抗体阳性；ANA及SMA均阴性√多见于儿童（2-14Y），成人占4%、西欧高发√HLA单倍体为B14、DR3、C4A-Q。√易进展为肝硬化Ⅱ型AIH30编辑ppt√抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗肝/胰抗体（+）√缺乏ANA及LKM-1抗体，可有SMA、抗肝膜抗原抗体及AMA√女性多（91%），平均年龄37Y左右Ⅲ型AIH31编辑ppt√采用标准免疫血清学法测不到自身抗体√临床有典型AIH表现√对糖皮质激素有效Ⅳ型AIH（原因不明慢性肝炎）32编辑ppt治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗糖皮质激素和熊去氧胆酸硫唑嘌呤??肝移植33编辑ppt重叠综合症

OverlapSyndromes定义：兼有两种自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC。可同时存在。顺序出现，如先表现为PBC，然后为AIH。也可表现为疾病的变化，如从PBC转变为AIH，或从AIH转变为PBC。常常需要采取联合治疗。34编辑pptAIH/PBC重叠综合征

PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA阳性3)肝活检明显的胆管损害

AIH

1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3)肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死ChazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296–301.35编辑pptAIH/PBC重叠综合征免疫抑制剂和细胞毒药物强的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d骁悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d环孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/weekUDCA(优思弗)：15mg/kg/d36编辑pptAIH和HCV重叠综合征HCV感染者65%可出现低滴度ANA,SMA或抗甲状腺抗体。约7%可出现低滴度抗LKM-1抗体。AIH患者检测抗HCV抗体可出现假阳性，需要检测HCVRNA确定。U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S9937编辑pptAIH和HCV重叠综合征三种情况AIH，而抗-HCV假阳性慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗体阳性AIH和慢性丙型肝炎同时存在发生率：成人10%儿童6%38编辑pptAIH/HCV治疗