原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病免疫的本质识别自身，排除异己

抗感染清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能2021/3/102免疫系统的组成免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子2021/3/103免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和腺胸

T、B淋巴细胞分化成熟的场所

外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所2021/3/104

免疫活性分子细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）

--粘附分子

--各种受体

--其它表面标记其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）2021/3/105免疫反应免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）

2021/3/106免疫反应过程抗原第一阶段抗原提呈(APC→TH)第二阶段淋巴细胞增殖(T、B)第三阶段免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、PMN第四阶段淋巴细胞凋亡2021/3/107宿主免疫反应

抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常

MφPathogen淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTMφPathogen2021/3/108免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：

－保证适当的免疫反应，以清除抗原，

－阻止过分的炎症反应2021/3/109小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及免疫球蛋白单核/巨噬细胞

,树突状细胞

(APC)中性粒细胞补体2021/3/1010小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所胚胎第6周时，由第3、4咽囊上皮细胞发育而来出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力CD40L↓,CD28表达↓,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限CD45RO+T细胞↓,CD45RA+T细胞↑(97%)IL-4↓,IFN-γ↓Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强

2021/3/1011小儿免疫系统发育及特点B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类2021/3/1012小儿免疫系统发育及特点IgG唯一能通过胎盘的Ig胎儿自身产生IgG的能力差脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后3~4个月最低，8-10岁接近成人水平来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染2021/3/10131412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月内血清IgG动态变化2021/3/1014小儿免疫系统发育及特点IgM不能通过胎盘个体发育最早的免疫球蛋白胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后3~4月为成人的50%，1岁时为75%，于6~8岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染2021/3/1015小儿免疫系统发育及特点IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出IgD、IgE

不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关

2021/3/1016

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育2021/3/1017小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差中性粒细胞数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能暂时性低下，易发生化脓性感染2021/3/1018补体系统

不能通过胎盘，胎儿期已合成新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人小儿免疫系统发育及特点2021/3/1019小结

出生时免疫细胞及其生物学功能

已发育成熟，新生儿时期暂时性

免疫功能低下主要是由于在宫内

未接触抗原之故。

小儿免疫系统发育及特点2021/3/1020定义:由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷

基因突变:原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)

环境因素相关:继发性免疫缺陷病（Secondary

immunodeficiency，SID)

或

免疫功能低下（immunocompromise）

获得性免疫缺陷综合征（Acquired

immunodeficiencysyndrome，AIDS)免疫缺陷病2021/3/1021定义由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率已发现有120种总发病率不清，估计为1:10000我国累计病例估计3~6万例原发性免疫缺陷病—概述2021/3/1022原发性免疫缺陷病-病因病因不明，可能是多因素所致

遗传因素：基因突变或缺失

宫内因素：感染风疹病毒

CMV2021/3/1023原发性免疫缺陷病-分类命名原则

以往以发现疾病的人名或地名来命名

现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名

Bruton病→X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)

Swiss型无丙种球蛋白血症→严重联合免疫缺陷病（SeverecombinedID，SCID)WAS→湿疹血小板减少伴免疫缺陷2021/3/10241999年国际免疫协会分类1．特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病３．补体缺陷４．吞噬功能缺陷2021/3/1025T细胞/B细胞联合缺陷

补体缺陷吞噬细胞缺陷

2%50%20%10%

18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比:T细胞缺陷2021/3/10261.以抗体缺陷为主的免疫缺陷

X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）2.联合免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病

湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)

胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷

慢性肉芽肿病(CGD)几种常见的免疫缺陷病2021/3/10271.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）

以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID，XLXq21.3-～22,Btk基因突变

Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞几种常见的免疫缺陷病

—抗体缺陷病2021/3/10281.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）

仅见于男孩，生后4~12个月开始出现感染症状反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血缺乏B细胞和Ig成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低，同族血凝素缺如缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体

—抗体缺陷病2021/3/1029

XLA病例，19岁2021/3/1030

—抗体缺陷病2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID发病率白种人：1/223~1/1000日本：1/18500我国：1984~1990年SIgAD患病率0.24‰常显/常隐遗传,男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏

50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好2021/3/1031

—联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1~2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVH高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能2021/3/1032—伴其他典型表现的免疫缺陷病1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷

（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万~1/20万临床表现出血倾向

湿疹感染

其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小

2021/3/1033WAS病例，男，10月，家族史阳性2021/3/10342.胸腺发育不全(DiGeorge综合征)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失—伴其他典型表现的免疫缺陷病2021/3/1035胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全2021/3/1036慢性肉芽肿病(CGD)AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%

—吞噬功能缺陷2021/3/1037补体缺陷：大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎—补体缺陷2021/3/1038原发性免疫缺陷病-临床表现共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤2021/3/1039反复感染-是最常见的表现特点:

反复严重持久感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见原发性免疫缺陷病-临床表现2021/3/1040病原体抗体缺陷——G+菌化脓性感染

T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

多重、机会感染多原发性免疫缺陷病-临床表现2021/3/1041原发性免疫缺陷病-临床表现

感染的时间：

T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,

抗体缺陷为主，因存母体抗体，6~12月后发病

感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效2021/3/1042原发性免疫缺陷病-临床表现

自身免疫性疾病溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见2021/3/1043病史感染史发病年龄过去史：疫苗病脐带脱落延迟

GVH其他临床特征家族史：家谱调查体检和X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺原发性免疫缺陷病-诊断2021/3/1044初筛再筛特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测定(百白破)体外Ig合成基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数T细胞及亚群计数T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增殖反应活检迟发型皮肤超敏反应HLA定型、染色体分析基因突变分析吞噬细胞缺陷WBC计数：PMNＮＢＴ功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析补体缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他补体成分测定及其功能补体旁路、功能测定原发性免疫缺陷病的筛查2021/3/1045B细胞检测血清Ig量测定*总Ig<4g/L,IgG<2g/L提示缺陷抗体检测*天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素：（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）原发性免疫缺陷病-筛查2021/3/1046T细胞检测外周血淋巴细胞计数*<1.5X109/L提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）T细胞功能检测原发性免疫缺陷病-筛查2021/3/1047吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数<1.0X109/L,中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验正常人刺激后﹥90%，CGD<1%原发性免疫缺陷病-筛查2021/3/1048补体检测血清C3含量测定总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值：50~100u/ml原发性免疫缺陷病-筛查2021/3/1049慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因诊断严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）2021/3/1050一般治疗原发性免疫缺陷病-治疗

预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂,疗程和剂量大心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品2021/3/1051替代治疗

静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症高效价免疫血清球蛋白(SIG)用于严重感染及预防血浆:输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-γ酶:原发性免疫缺陷病-治疗2021/3/1052

免疫重建

胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

无关配型移植

脐血干细胞移植

外周血干细胞移植

胎儿肝脏移植

基因治疗(尚处于探索阶段)原发性免疫缺陷病-治疗干细胞移植2021/3/1053遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学指导;产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再次怀孕者;原发性免疫缺陷病-预防2021/3/1054免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染；确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查；原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能即可恢复。总结2021/3/1055问与答2021/3/1056新生儿血清IgG水平

A．明显低于正常成人B．较其母体高10%-15%C．与正常成人相似D．未成熟儿高于成熟儿E．以上都不是

2021/3/1057新生儿血清IgG水平

A．明显低于正常成人B．较其母体高10%-15%C．与正常成人相似D．未成熟儿高于成熟儿E．以上都不是

2021/3/1058免疫球蛋白/抗体缺陷为主者，占整个原发性免疫缺陷病的

A．80%B．60%C．50%D．30%E．10%

2021/3/1059免疫球蛋白/抗体缺陷为主者，占整个原发性免疫缺陷病的

A．80%B．60%C．50%D．30%E．10%

2021/3/1060个体发育最快的免疫球蛋白是

A．IgMB．IgDC．IgGD．IgAE．IgE

2021/3/1061个体发育最快的免疫球蛋白是

A．IgMB．IgDC．IgGD．IgAE．IgE

2021/3/1062能通过胎盘的免疫球蛋白是

A．IgMB．IgDC．IgGD．IgAE．IgE

2021/3/1063能通过胎盘的免疫球蛋白是

A．IgMB．IgDC．IgGD．IgAE．IgE

2021/3/1064全部免疫活性细胞均来源于

A．树突状细胞B．单核巨噬细胞C．骨殖多能干细胞D．胚胎多能干细胞E．淋巴干细胞

2021/3/1065全部免疫活性细胞均来源于

A．树突状细胞B．单核巨噬细胞C．骨殖多能干细胞D．胚胎多能干细胞E．淋巴干细胞

2021/3/1066婴儿体内的母体IgG完全消失的时间是出生后

A．15-29天B．30-59天C．60-89天D．90-120天E．121-150天

2021/3/1067婴儿体内的母体IgG完全消失的时间是出生后

A．15-29天B．30-59天C．60-89天D．90-120天E．121-150天

2021/3/1068以下哪项关于新生儿T细胞功能的描述是错误的

A．细胞毒性T细胞功能不足B．辅助B细胞的分化功能不足C．分泌细胞因子不足D．缺乏抗原刺激使T细胞功能不足E．TH2细胞功能不足

2021/3/1069以下哪项关于新生儿T细胞功能的描述是错误的