NSCLC靶向药物治疗选择

NSCLC靶向药物治疗选择广东省人民医院东病区呼吸科高兴林Schiller,etal.NEJM20021.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30Time(months)Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelProbabilityofsurvivalTherapeuticplateau:overallsurvival<12monthsNSCLC=non-smallcelllungcancerPemetrexed(n=283)Docetaxel(n=288)SurvivalDistributionFunctionMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST8.3mos1-yrOS:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)MST7.9mos1-yrOS:29.7%靶向药物EGFR-TKI带来了希望EGFR-TKI特罗凯易瑞沙两个药物的三大不同点:临床数据，药代动力学和分子结构临床数据药代动力学分子结构EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor

TKI=tyrosine-kinaseinhibitor1、分子结构不同EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂—特罗凯(厄洛替尼)EGFR酪氨酸激酶抑制剂—易瑞沙(吉非替尼)黄色部分为可变结构，调控多种因素，包括药物与酪氨酸激酶活性位点结合的亲和力、溶解性及其代谢率制药公司设计药物的化学组分，使之具有独特的活性和结构，从而生产最佳的酪氨酸激酶抑制剂OOH3CH3COONHNNCIFNONHNOONNHNOON相同的喹唑啉环结构*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特罗凯是活性更强的EGFR抑制剂Gefitinib1MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48

2WoodburnJR,etal.BrJCancer1996;74:18–24IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib*versuspurifiedEGFRCIFNONHNOONHOONTarcevaOOOONHNN两者主要代谢产物活性不同LiJ,etal.ClinCancerRes2007;13:3731–7

McKillopD,etal.Xenobiotica2006;36:29–39OSI-420Desmethyl-gefitinibActivityincells=Tarceva≈10%ofgefitinibActivityinxenograftmodels=TarcevaMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibTarcevaOOOONHNNOSI-420H体内模型

特罗凯和吉非替尼对野生型EGFR的抑制作用F.Hoffmann-LaRochedataonfileDayspost-tumourcellimplantMeantumourvolume(mm3)VehicleQDGefitinib0.1g/kgQDTarceva0.1g/kgQD1,6001,4001,2001,0008006004002000 5 10 15 20 25 30cell-lineH460a在相同浓度下，吉非替尼在该模型中抑制野生型EGFR的活性远低于特罗凯体外试验

特罗凯对突变型EGFR的抑制作用比吉非替尼更强CostaDB,etal.JClinOncol2008;26:1182–4L858RL858R-L747S100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.04μMIC50gefitinib:0.08μM100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.08μMIC50gefitinib:0.20μM2、药代动力学水平不同标准剂量下特罗凯的血浆暴露浓度是吉非替尼的7倍特罗凯给药为最大耐受剂量吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度，需要3倍常规剂量Tarceva1

(150mg/day)Gefitinib2

(225mg/day)Gefitinib2

(525mg/day)Gefitinib2

(700mg/day)Cmax(ng/mL) 2,120 307 903 2,146AUC0–24

(ng•hour/mL)

38,420

5,041

14,727

36,077Cmax=maximumplasmaconcentration

AUC=areaunderthecurve1HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–79

2RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–50吉非替尼剂量无法抑制野生型EGFR和所有突变型EGFRLiJ,etal.JNatlCancerInst2006;98:1714–23100101Unboundgefitinib(ng/mL)Time(days)0 5 10 15 20 25 30IC50

mutant

EGFRIC50

wild-type

EGFRPlasmaconcentrationsversustimein13cancerpatients,

followinggefitinib250mg/dayBR.21研究：在推荐剂量下，特罗凯血浆药物暴露浓度能充分抑制野生型和突变型EGFRPKdatafromBR.21studyandplasmaproteinbindingstudyOSI-774-TILL-01;CellularinhibitionofkinaseactivityIC50values.CareyK,etal.CancerRes2006;66:8163–71TroughplasmaconcentrationsversustimeinpatientswithNSCLC,

followingTarceva150mg/day(BR.21study)2856841121401681,000100100Time(days)Tarceva-freedrug

concentration(ng/mL)IC50wild-type

EGFRIC50mutantEGFR3、临床疗效不同吉非替尼肺癌治疗生存评估(ISEL):研究设计首要终点为总生存期以及腺癌患者总生存期III期临床n=1692局部进展或转移性NSCLC既往使用过1–2种方案化疗对多数化疗耐药或治疗后复发吉非替尼250mg/d加BSC(n=1129)安慰剂

加BSC(n=563)随机分组21ISEL:总生存期HR=0.89(0.77–1.02),

p=0.087总人群

(n=1,692)腺癌人群(n=812)HR=0.84(0.68–1.03),

p=0.089Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37GefitinibPlaceboGefitinibPlaceboHR=hazardratio吉非替尼在总人群和腺癌人群中中未能证明其较安慰剂的生存期收益之前化疗反应不同患者吉非替尼治疗获益相似ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37之前化疗达PD的患者和达SD或CR/PR的患者相比，吉非替尼治疗获益无显著差异：表明ISEL研究的失败和基线中化疗耐药患者比例较高无关PreviouschemotherapyresponseCR/PRPreviouschemotherapyresponseSDPreviouschemotherapyresponsePD/NE0.20.30.40.60.81.01.5HRFavoursgefitinibFavoursplaceboCR=completeresponse;PR=partialresponse

SD=stabledisease;PD=progressivedisease

NE=notevaluableBR.21：研究设计全球多中心、前瞻、III期

n=731确诊的NSCLCIIIB或IV期体力状态评分：PS0-3足够器官功能无未受控制的脑转移年龄不小于18岁具有可/不可测量病灶既往1-2次化疗但不包括既往接受EGFR-TKI的治疗特罗凯150mg/d

(n=488)安慰剂

(n=243)随机分组21主要终点：总生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR.21:特罗凯治疗显著延长生存ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtdSurvivalprobability(%)Survivaltime(months)10075502500 5 10 15 20 25 30

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisation

andEGFRstatus27%reductioninriskofdeathwithTarcevaHR=0.73(0.60–0.87),p=0.001*

Mediansurvival(months)

6.7

4.7

42.5%increaseinmedianOS1-yearsurvival(%)

31

21

45%increasein

1-yearsurvivalrateBR.21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明：两个研究入组人群基线条件相似Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特罗凯和吉非替尼临床获益的对比FavoursEGFRTKIFavoursplaceboHR0.400.600.801.001.20特罗凯(BR.21)1

降低了27%的死亡风险

p=0.001吉非替尼(ISEL)2

降低了11%的死亡风险（无统计学差异）1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特罗凯和吉非替尼比较:小结相似点结构相似，同属喹唑啉类都属于小分子酪氨酸激酶抑制剂不同点药物活性

(特罗凯>吉非替尼)物理化学特性不同代谢产物活性不同药代动力学水平不同Cmax

和AUC暴露浓度特罗凯是吉非替尼的7倍两个药物临床获益完全不同分子学和药代动力学特性不同可以部分解释为什么两个药物临床效果的差异EGFR-TKI药物的副作用——皮疹意味着什么？皮疹的分级——1，2，3/4度LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21通常局部出现在脸部或上半身很少有明显的症状对日间活动基本没有影响无重复感染的迹象更常见有适度的症状对日间活动的影响很小无重复感染的迹象更常见出现严重的症状明显影响日间活动常见重复感染1度2度3/4度中度轻度重度皮疹是临床获益的信号–RR/DCRWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.1233皮疹级别：与无皮疹相比：p=0.048p=0.017p<0.001BR21：皮疹是生存获益的信号–PFSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.BR21：皮疹是生存获益的信号–OSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系级别HR95%CIp值2+vs00.290.22-0.38<0.0011vs00.410.31-0.55<0.0012+vs10.700.54-0.900.0052+度(n=223)

中位:11.1个月1度(n=135)

中位:7.1个月0度(n=86)

中位:3.3个月生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件……皮疹的发生可能与药物在血浆中的暴露浓度相关1Hidalgo,etal.JCO20012Ranson,etal.JCO2002F.Hoffmann-LaRochedataonfile;Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhal