如何建立质量体系

如何建立质量体系并确保其有效运行地址:天津市和平匷常德道117號200室電話(Tel)政編碼(Zip):300050网站:因素控制Factorscontrol质量管理系统生产系统动力设施与生产设备物料系统实验室控制包装和贴签管理质量管理工程与GMP

质量管理工程与GMP消费者（和其他利益相关方）Customer要求Requirement消费者（和其他利益相关方）customer要求Requirement管理职责Responsibilies

产品实现管理、分析和改善资源管理产品持续改进质量系统/Improvequalitysystemcontinually质量体系文件系统—文件结构文件系统—规程起草与执行基于法规法规明确要求的流程和职责，将法规改写为自己的规程如，产品放行、召回基于组织职责、依从法规法规明确流程要求，结合自己的组织职责编写如，变更管理、偏差管理、供应商管理、验证管理等基于流程设计、遵循法规法规仅明确了原则要求，应按照自己的流程设计编写如，生产现场管理、批记录管理、CAPA管理、风险管理等普遍应克服的问题QA包办一切！缺乏可操作性脱离自身流程，缺乏现实性文件系统—规程起草与执行谁执行谁起草的重要性注册标准与风险评估的作用与意义，如非无菌产品氨基酸热源内毒素控制要求对D级环境清洁程序的影响不同取样（间）流程要求不同的管理规程主要的质量管理流程的管理目的和意义是什么？偏差管理变更管理产品质量回顾风险管理…………一些主要质量管理规程的实施要点偏差管理变更管理CAPA风险管理产品质量回顾投诉管理OOS供应商管理实验室管理规范（理化、微生物、无菌…）GMP自检（审计）标签/标识管理生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）生产批记录/检验记录的管理偏差控制的重点企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用应急措施的有效性和合理性产品的隔离与保护过程的详细记录偏差处理时，物料的管理标识

、隔离、返工、复检产品释放影响范围、影响程度及风险评价相连批次的评价根本原因的深度和准确性系统的、体系的原因5

WHY偏差控制控制的重点

keysofdeviationcontrol偏差≠事故偏差原因的调查什么时候由谁发现的偏差？偏差的结果是什么？什么是可能的根源？这种情况以前发生过吗？对产品的质量会造成什么风险？偏差处理纠正措施的制定基于质量风险CAPA的有效性必要的监控、检验、稳定性考察误解QA是偏差调查的主体QA决定结果出现偏差并识别偏差部门采取应急措施报告偏差填写偏差调查表QA对偏差分类否是否成立偏差处理小组重大偏差成立偏差处理小组影响及风险分析根本原因调查预防纠正措施制定CAPA执行并报告是是否QA负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差重大偏差是否偏差处理流程图

一些常见的典型偏差处理收率超出标准高于标准低于标准…………设备突发性故障筛网破裂过滤袋漏（跑）料…………物料标示/生产标示错误变更控制的重点

keysofdeviationcontrol变更的影响范围界定不仅仅是变更主体本身，“人、机、料、法、环”

变更计划的风险评价直接风险与间接风险法规/注册风险变更计划实施效果的评价验证与确认稳定性评价变更部门申请变更填写变更申请表QA分类QA负责人关闭变更质量负责人关闭变更执行计划并报告结果制定变更实施计划影响及风险分析成立变更评估小组主要变更是否成立变更评估小组主要变更是否是否是否批准实施计划变更处理流程图

一些常见的典型变更处理批量变更增加总混步骤改变总混方式和设备…………生产设备的变化（结构、工作机理）原辅料供应商的变更产品质量回顾趋势分析是核心是否正态均值是否明显偏离标准中值是否明显趋向于标准限度的一端发现系统缺陷是目的通过CAPA改进系统是宗旨URS用户需求运行确认性能确认安装确认设计确认结构测试工厂测试/现场测试设计文件需要与标准确认

确认新产品/新项目工艺验证变更控制系统运行与维护验证的重要概念功能性要求验证主计划与年度验证计划验证主计划识别系统中验证的对象评估确定验证的内容参考实例有关再验证周期法规/风险评估无菌模拟罐装---每年无菌灭菌工艺---每半年非无菌产品工艺验证---2-3年设备设施---5年左右HAVC/纯化水---3年左右…………工艺验证原料药起始物料与批号追溯关键工艺参数的评价及验证研究设计回收溶媒标准研究与套用工艺验证设计回收母液标准研究与套用工艺验证设计杂质去除验证溶媒中杂质去除的验证稳定性……工艺验证制剂各工艺步骤的工艺参数与质量特征的评价与确定取样规划接受标准片剂制粒松密度、粒度分别、流动性等物理质量特征片剂压片取样代表性问题重量差异、硬度、厚度……清洁验证原料药不仅关注上一个产品的残留，而且要关注上一个产品中间产品的残留、副产物残留清洗溶剂的残留清洗剂的残留阀门管道的清洗风险取样擦拭、淋洗、漂洗水清洗的几个周期需要确认产品生产结束至清洗的时间间隔清洗后放置的时间限度连续生产同品种的周期清洁验证制剂产品分组与最难清洗产品的认定设备分组与最难清洗设备的认定设备链的面积取样擦拭、淋洗接受标准目测洁净清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来说限度浓度都是可见的(可能不适用于高活性低剂量药物。)不超过10ppm

一种产品出现在另外一种产品中的量的限度(基于起始物料中重金属含量)。不超过0.1%

一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中。清洁验证取样回收率

大于50%分析方法验证最低检测限灵敏度无菌产品生产涉及的一些特殊验证培养基模拟灌装消毒剂消毒效果验证灭菌柜性能验证更衣程序确认已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证微生物回收率验证生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认菌种保藏方式确认无菌产品包装寿命周期确认生产用无菌衣灭菌最大次数验证无菌生产区大消毒效果确认环境监测平皿监测效果确认报警系统确认产品内毒素检测方法学确认…………两个重要记录的管理生产批记录和原始检验记录严格受控起草、审核、审批、印制、发放的流程严格管理逐页进行编码管理记录内容QC实验室管理分析方法验证与确认仪器的验证HPLC/GC/IR、培养箱、恒温恒湿箱、天平…标准品/对照品管理效期、开瓶效期、溶液效期标示、批号管理取样、分样与留样持续稳定性与加速稳定性OOS与OOTGMP实施中常见问题实际工艺与注册工艺不一致问题成品零头问题偏差无法如实记录的问题工艺缺陷而无法“解决”变更随意而且风险评估缺失问题批量、供应商风险管理注重形式旋风干燥管道的清洗风险扩大批量变更带来的保温时间延长对稳定性的影响巴氏消毒换热器安装在纯水储罐内，渗漏污染的巨大风险回收溶剂及母液套用标准控制及验证缺失GMP实施中常见问题微生物实验室菌种与培养基管理问题批号管理、存放风险……QC实验室忽视验证，包括仪器和法定方法的确认HAVC、纯化水等的行动限、警戒线