医学细胞生物学课件：第五章 细胞内膜系统与囊泡转运

细胞内膜系统与囊泡转运

(endomembranesystemandvesicletransport)

第五章内容概述第一节内质网第二节高尔基复合体第三节溶酶体第四节过氧化物酶体第五节囊泡与囊泡转运第六节内膜系统与医学的关系

概述一、内膜系统的概念

内膜系统:胞内那些在结构、功能乃至发生上密切相关的膜性结构细胞器之总称。真核细胞特有

内质网、高尔基复合体、溶酶体、各种转运小泡、核膜、过氧化物酶体

二、生物学意义

房室性区域化效应膜流-膜交换信息整合

第一节内质网(EndoplasmicreticulumER)

1945年发现占整个膜系统的50%，总体积的10%以上微粒体一、内质网的化学组成

（一）脂类和蛋白质脂类：蛋白质=1：2１.磷脂含量最多

2.蛋白质：可分辨出30多种不同的多肽带纹。

酶、网质蛋白（二）膜标志酶：G-6-Ｐ酶

30多种酶：解毒功能-细胞色素P450NADPH-细胞色素P450还原酶等脂类物质代谢-脂肪酸CoA连接酶

碳水化合物代谢-G-6-Ｐ酶

（三）内质网网腔-网质蛋白结构特点-驻留信号C端四肽

KDEL(Lys-Asp-Glu-Leu)HDEL（His-Asp-Glu-Leu)

驻留信号的功能作用：与内质网膜上相应受体的识别结合而不被转运网质蛋白

1.免疫球蛋白重链结合蛋白性质单体非糖蛋白；与Hsp70同源功能作为分子伴侣，可阻止蛋白质聚集或发生不可逆变性，协助蛋白质折叠

2.内质蛋白性质二聚体糖蛋白特点含量最丰功能内质网的标志性分子伴侣；可与钙离子结合

3.钙网蛋白性质钙离子结合蛋白

功能参与钙平衡调节；蛋白质折叠加工；抗原呈递；血管发生；

细胞凋亡等生物学作用过程

4.钙连蛋白性质凝集素样钙离子依赖伴侣蛋白

功能与新生未完成折叠蛋白的寡糖链结合，避 免蛋白质凝集与泛素化；阻止折叠不完全 的蛋白离开内质网，并促使其完全折叠

5.蛋白质二硫键异构酶（BIP)

功能

催化蛋白中二硫键的交换，保证蛋白正常折叠二硫键：在胞质侧与细胞器的腔内多见

细胞质之内少见（还原性环境）

二、内质网的一般形态结构（一）膜性管网结构系统

基本特征：

膜性小管、小泡和扁囊彼此连通的三维网管结构体系；向外扩展可达质膜下，向内延伸常与核膜相连

具有不同组织细胞类型、同一细胞不同发育阶段及不同生理功能状态下的形态结构类型与分布的差异性。

鼠肝细胞内质网形态结构示意图

睾丸间质细胞内质网透射电镜图

图C1图C2图C1荧光标记培养的哺乳动物细胞内质网透射电镜图图C2荧光标记生活的植物细胞内质网透射电镜图横纹肌细胞中肌质网形态结构模式图Figure12-2

MolecularBiologyoftheCell

(©GarlandScience2008)（二）内质网的类型

依据不同的形态结构特征，可将内质网划分为两种基本类型，即：粗面内质网（roughendoplasmicreticulum,RER）滑面内质网（smoothendoplasmicreticulum,SER）

粗面内质网形态图1.粗面内质网形态结构特征：排列整齐的扁平囊状结构，网膜胞质面有核糖体颗粒附着。

2.滑面内质网

形态结构特征表面光滑的管、泡样网状结构，可与粗面内质网相互连通。滑面内质网

3.内质网衍生结构类型

髓样体（myeloidbody）孔环状片层体（annulatelamellae）

电镜下观察到的孔环状片层体型内质网三、内质网的主要功能（一）粗面内质网的功能

与外输性蛋白质的分泌合成、加工修饰及转运过程密切相关。

具体体现：作为核糖体附着的支架新生多肽链的折叠与装配蛋白质的糖基化蛋白质的胞内运输

1．作为核糖体附着的支架

核糖体是所有细胞内蛋白质合成的唯一场所一切蛋白质的合成皆起始于游离的核糖体上蛋白合成起始之后会以两种不同的形式进行，并据此而把蛋白质归纳划分为两种不同的类别：

内源性蛋白外输性蛋白核糖体（1）内源性蛋白

游离多核糖体①非定位分布的胞质溶质驻留蛋白-催化中心

②定位性分布的胞质溶质蛋白-中心粒及周围物质③合成后通过核孔复合体输送转运并定位于细胞核中的核蛋白-组蛋白及非组蛋白④线粒体、质体-核基因组编码蛋白（2）外输性蛋白

粗面内质网

①膜整合蛋白：插入到内质网膜，随着功能结构 的转换进入内膜系统各个区域以及细胞膜中 ②可溶性驻留蛋白：最终定位于RER、SER、高 尔基复合体、溶酶体等细胞器中③分泌蛋白：通过出胞作用转运到细胞外

核糖体与蛋白质合成2．新生多肽链的折叠与装配-分子伴侣

蛋白二硫键异构酶-催化二硫键形成，促进多肽链折叠。

结合蛋白、内质蛋白、钙网蛋白和钙连蛋白-滞留折叠错误的多肽和尚未完成装配的蛋白亚单位，并促使它们的重新折叠、装配与运输。蛋白折叠蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。蛋白错误折叠-内质网应激错误折叠蛋白被蛋白酶体降解

3．蛋白质的糖基化

糖基化(glycosylation)：单糖或者寡糖与蛋白质之间通过共价键的结合形成糖蛋白的过程。形式

N-连接糖基化（N-linkedglycosylation）：寡糖与蛋白质天冬酰胺残基侧链上氨基基团的结合N-连接糖基化过程前体：14寡糖N-乙酰葡糖胺，甘露糖，葡萄糖组成与内质网嵌入脂质分子多萜醇连接活化由糖基转移酶转移连接至特定三肽序列：Asn-X-ser或Asn-X-Thr(X为除Pro外的任何氨基酸）的Asn上。糙面内质网中的N-连接糖基化被寡糖转移酶转到新合成肽链特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬酰胺残基内质网N-连接糖基化意义

监制蛋白质量协助蛋白折叠错误折叠蛋白运输至胞浆降解4．蛋白质的胞内运输

两条主要途径：（1）转运小泡——高尔基复合体——分泌颗粒——细胞之外。（2）膜泡——大浓缩泡——酶原颗粒——排出细胞。（仅见于某些哺乳动物的胰腺外分泌细胞）共同特点：以膜泡形式完全隔离于细胞质溶质进行转运。四、新合成肽链穿越内质网的转移过程（一）信号肽是指导蛋白多肽链在粗面内质网上合成与穿越转移的决定因素

1.参与因子

信号密码信号肽：18~30个疏水氨基酸信号肽识别颗粒(SRP)（6个多肽亚单位+7SLRNA）

SRP受体内质网膜核糖体结合蛋白内质网膜转运体(translocon)2.过程：（1）SRP-核糖体复合体形成

[信号肽-SRP-核糖体A位]（肽链合成暂时停止）（2）SRP-核糖体复合体锚泊停靠

[信号肽-SRP-核糖体A位]—[SRP受体—核糖体结合蛋白]（SRP释放）（3）肽链合成重新开始，转运器开放，肽链穿膜入腔转运

核糖体附着与肽链的延伸合成转运体与新生多肽链的穿膜运输

信号肽识别颗粒结构示意图转运体与核糖体大亚基中央管形成肽链转运通道转运体结构断面示意图Figure12-42

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(©GarlandScience2008)Figure12-42a

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(©GarlandScience2008)Figure12-42b

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(©GarlandScience2008)（二）由信号肽指导的穿膜驻留蛋白插入 转移的可能机制

1．单次穿膜蛋白插入转移的机制

（1）新生肽链共翻译插入（cotranslationinsertion）转移机制（2）内信号肽（internalsignalpeptide）介导的内开始转移肽（internalstart-transferpeptide）插入转移机制

内质网中的穿膜方向决定最终膜蛋白在膜上的蛋白质穿膜的方向Figure12-45

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(©GarlandScience2008)Figure12-46

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(©GarlandScience2008)Figure12-47

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(©GarlandScience2008)Figure12-47(part1of2)

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(©GarlandScience2008)Figure12-47(part2of2)

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(©GarlandScience2008)Figure12-48

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(©GarlandScience2008)2．多次穿膜蛋白质的转移插入Figure12-49

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(©GarlandScience2008)Table12-3

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(©GarlandScience2008)（三）信号肽决定蛋白质胞内定向定位转运

1.内质网信号序列（ERsignalsequence）

2.驻留信号（retentionsignal）①内质网驻留信号（ERretentionsignal）

②内质网回收信号（ERretrievalsignal）

3.核输入信号（nuclearimportsignal）

4.核输出信号（nuclearexportsignal）

5.过氧化物酶体引导信号（peroxisomaltargetingsignal，PTS）

6.转运肽（transitpeptide/transitsequence）：线粒体、质体信号斑氨基酸残基相间排列不会被切除可识别特异性糖残基标志的酶蛋白滑面内质网

多样性细胞器1．脂类合成2．糖原的代谢3．细胞解毒作用4．Ca2+的储存及Ca2+浓度的调节5．胃酸、胆汁的合成与分泌内质网与疾病（一）最常见病理形态改变肿胀、核糖体脱落-低氧、辐射、病毒性肝炎囊池塌陷-膜过氧化损伤（二）包涵物药物中毒、肿瘤（三）肿瘤细胞分化低-稀少分化高-较多

第二节高尔基复合体

1898年发现内网器(internalreticularapparatus)：光镜高尔基器(Golgiapparatus)高尔基复合体：电镜。一、高尔基复合体的形态结构（一）三种不同的膜性囊泡组成

1．小囊泡or顺面高尔基网状结构（形成面）

2．扁平囊泡or高尔基中间膜囊

3．大囊泡or反面高尔基网状结构（成熟面）

高尔基体各部分的名称培养的上皮细胞中高尔基体的分布（高尔基体为红色，核为绿色）扁平囊泡or高尔基中间膜囊3-8个略呈弓形弯曲的扁平囊泡高尔基堆囊腔宽15-20nm，相邻囊间距20-30nm凸面朝向核，称为形成面，膜厚6nm；凹面朝向细胞膜，称成熟面，膜厚8nm左右。小囊泡or顺面高尔基网状结构（形成面）

40-80nm的膜泡结构：光滑小泡-多衣被小泡-少由粗面内质网芽生、分化而来大囊泡or反面高尔基网状结构（成熟面）

直径：100-500nm由扁平囊末端膨大、断离行成

高尔基复合体电镜图

高尔基复合体形态结构模式图动物细胞高尔基体（红色）植物细胞高尔基体（二）高尔基复合体的极性1.顺面高尔基网状结构（cisGolginetwork）

显示嗜锇反应阳性囊腔小尔窄、囊膜薄

2.高尔基中间膜囊（medialGolgistack)

NADP酶反应阳性(除与顺面网状结构相邻的一侧)

3.反面高尔基网状结构（transGolginetwork）形态结构和化学特性上具有细胞的差异性和多样性高尔基体极性二、高尔基复合体的化学组成脂类：蛋白质=40%：60%

多种酶蛋白①氧化还原酶②磷酸酶类③脂酰转移酶④磷脂酶类⑤酪蛋白磷酸激酶⑥α-甘露糖苷酶⑦糖基转移酶：标志酶

三、高尔基体的功能

（一）分泌蛋白的加工与修饰

1.糖蛋白的加工合成

原来糖链中的大部分甘露糖被切除，但又被多种糖基转移酶依次加上了不同类型的糖分子，形成了结构各异的寡糖链。N-连接糖基化与O－连接糖基化主要区别

N-连接糖基化O－连接糖基化糖基化发生部位粗面内质网高尔基复合体连接的氨基酸残基天冬酰胺丝氨酸苏氨酸酪氨酸连接基团氨基羟基第一个糖基N-乙酰葡糖胺半乳糖N-乙酰半乳糖胺糖链长度5-25个糖基1-6个糖基糖基化方式寡糖连一次性连接单糖基逐个添加内质网与高尔基体内糖基化糖链模型图

两种糖基化之区别比较蛋白聚糖细胞外基质高尔基内部结构☆蛋白质糖基化意义（1）帮助折叠：折叠中间物易溶于水，免于聚集（2）保护作用：糖链不易弯曲抵抗蛋白水解酶，免遭水解酶的降解（3）运输信号：引导蛋白质包装成运输小泡，靶向运输（4）形成糖被：保护、识别、通讯联络例：种特异性顶体内的结合素（卵结合蛋白，bindin）可识别特异的糖基序列，以保证精子与卵的种特异性结合。2.蛋白质水解胰岛素由A、B两个肽链组成。胰岛素原（86个氨基酸组成）——切去31、32、60三个精氨酸连接的链，断链生成没有作用的C链，除去。3.蛋白质分选（1）溶酶体（2）细胞外（3）细胞质-分泌胞外☆高尔基复合体分布形式神经细胞-围绕细胞核分布输卵管内皮、肠上皮黏膜、甲状腺和胰腺-细胞核附近趋向于一极分布。肝细胞-沿胆细管分布在细胞边缘。精、卵等少数特殊类型的细胞-分散的分布状态。分化发育成熟且具有旺盛分泌功能活动的细胞中，高尔基复合体较为发达。

第三节溶酶体

lysosome溶酶体系由一层单位膜构成的球囊状结构膜厚约６nm含60多种酸性水解酶PH：3.5-5.5普遍存在于各类组织细胞之中一、溶酶体的主要形态结构及化学特征１.高度的异质性大小差别巨大：最小者直径仅50nm;一般直径200～800nm；最大者直径可达数微米数量不同所含水解酶的种类不同２.溶酶体的共性特征

（1）一层单位膜（2）含有酸性水解酶蛋白酶、核酸酶、脂酶、糖苷酶、磷酸酶、溶菌酶（3）膜中富含高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA、lgpB（4）膜上嵌有质子泵Figure13-36

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(©GarlandScience2008)溶酶体电镜图二、溶酶体的类型（一）依据不同的生理功能状态：分为三种基本类型：

1.初级溶酶体（primary

lysosome）直径约0.2~0.5um膜厚7.5nm，内含物均一2.次级溶酶体（secondarylysosome）

（1）自噬溶酶体（autophagolysosome）

☆自噬溶酶体途径（ALP）

①供给营养②清除过剩或缺陷细胞器☆自噬溶酶体途径（ALP）分类

大自噬小自噬分子伴侣介导自噬（CAM）

（2）异噬溶酶体（heterophagic

lysosome）次级溶酶体正在进行或完成消化作用的溶酶体，内含水解酶和相应的底物3.三级溶酶体（残余体）脂褐质髓样结构含铁小体肝细胞中脂褐质（二）基于其形成过程和不同发育阶段可将溶酶体分为两大类型

内溶酶体（endolysosome）吞噬溶酶体（phagolysosome）

1.酶蛋白在内质网中的修饰加工及转运

酶蛋白前体N-连接的甘露糖蛋白

转运小泡

2.在高尔基复合体中的修饰加工

寡糖链甘露糖残基磷酸化(M-6-P)

与膜受体结合，

分选

网格蛋白有被转运小泡的形成

3.内体性溶酶体的形成有被小泡无被小泡+晚内吞体 内体性溶酶体三、溶酶体的形成与成熟（一）内溶酶体：由运输小泡合并晚期内体形成内体性溶酶体的成熟内体（内吞体）：胞吞形成的异质性脱衣被膜泡。直径在300-400nm之间。

早期内体：近质膜处，囊腔中ph较高（7.0-7.4）

晚期内体：近核，与源于高尔基复合体的含有酸性水解酶的运输小泡融合后发生变化

随微管移动至细胞内部产生小管，将参与胞吞的受体送回高尔基体与胞膜上溶酶体酶蛋白受体回到高尔基体囊膜上质子泵泵入胞质中H+,腔内PH从7.4降到6.0溶酶体酶前体从M-6-P膜受体上解离，磷酸化成熟膜M-6-P受体以出芽形式衍生成运输小泡，重新回到高尔基体成熟面受体循环利用

例:转铁蛋白（Transferrin)血液：转铁蛋白+铁离子膜转铁蛋白受体早内体内分为

铁离子转铁蛋白与受体复合物回到细胞膜转铁蛋白重复利用受体向下调节

例：类鸦片受体（Opioid)、EGF受体类鸦片受体+吗啡或海洛因内体传递信息与溶酶体融合降解减少，降低与配体结合量红色-转铁蛋白绿色-类鸦片受体黄色：红色与绿色重叠

内溶酶体形成过程四、溶酶体的功能

1.细胞消化作用

2.细胞营养功能

3.细胞防御保护功能

4.激素分泌的调控功能分泌型溶酶体-黑色素细胞分泌黑色素

5.生物个体发生、发育过程中的功能授精、破骨细胞对骨组织再吸收

溶酶体的自溶作用溶酶体与衰老红细胞溶酶体与细菌

溶酶体与受精溶酶体与疾病1.矽肺

二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细内吞噬，含有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并成为次级溶酶体。二氧化硅的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白形成氢键，导致吞噬细胞溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细内吞噬，如此反复进行。受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，并激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。2．肺结核结核杆菌不产生内、外毒素，也无荚膜和侵袭性酶。但是菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。3．类风湿性关节炎溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎。4．各类贮积症台-萨氏综合征（Tay-Sachsdiesease）：叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺少氨基已糖酯酶A（β-N-hexosaminidase），导致神经节甘脂GM2积累，影响细胞功能，造成精神痴呆，2~6岁死亡。患者表现为渐进性失明、病呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。II型糖原累积病（Pompe病）：溶酶体缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，导致心、肝、舌肿大和骨骼肌无力。属常染色体缺陷性遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。Gaucher病：又称脑苷脂沉积病,巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏β-葡萄糖苷酶。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher

细胞，患者的肝、脾、淋巴结等肿大，中枢神经系统发生退行性变化，常在1岁内死亡。细胞内含物病（inclusion-celldisease，I-celldisease）：一种更严重的贮积症，N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变引起。由于基因突变，高尔基体中加工的溶酶体前酶上不能形成M6P分选信号，酶被运出细胞（defaultpathway）。这类病人成纤维细胞的溶酶体中没有水解酶，导致底物在溶酶体中大量贮积，形成所谓的“包涵体（inclusion）”。另外这类病人肝细胞中有正常的溶酶体，说明溶酶体形成还具有M6P之外的途径。台-萨氏综合征一、过氧化物酶体的基本形态结构特征

一层单位膜包裹而成的膜性结构小体多呈圆形或卵圆形直径：0.2～1.5um之间类核体（nucleoid）------电子致密度较高、排列规则的晶格结构:尿酸氧化酶边缘板（marginalplate）------界膜内表面一条高电子致密度的条带状结构

第四节过氧化物酶体 共同特点:多种依赖黄素的氧化酶:40多种氧化酶L-氨基酸氧化酶，D-氨基酸氧化酶，尿酸氧化酶的含量极高

过氧化氢酶（标志酶）

过氧化酶体电镜图

二、过氧化物酶体的酶类组成内含40多种酶，三种类型：１.氧化酶类基本特征：对作用底物的氧化过程中，能够把氧还原成过氧化氢，其反应通式可表示为：

RH2+O2

R+H2O2２.过氧化氢酶类被视之为过氧化物酶体的标志性酶。其作用是将过氧化氢分解成水和氧气：

2H2O2

2H2O+O2

３.过氧化物酶类仅存在于如血细胞等少数几种细胞类型的过氧化物酶体之中，其作用与过氧化氢酶相同。三、过氧化物酶体的功能

１.消除过氧化氢及其他毒性物质。基本作用机制：氧化酶与过氧化氢酶催化作用的偶联，形成一个由过氧化氢协调的简单的呼吸链酚、甲酸、甲醛和乙醇２.细胞氧张力的调节线粒体氧化所需的最佳氧浓度为2%左右，增加氧浓度，并不提高线粒体的氧化能力。过氧化物酶体的氧化率是随氧张力增强而成正比地提高。

３.参与细胞内脂肪酸等高能分子物质的分解转化

脂肪酸氧化-乙酰辅酶A25～50%:过氧化物酶体中氧化其他:线粒体中氧化乙醇-乙醛（醉酒表现）-乙酸乙醇氧化的代谢酶有乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、微粒体乙醇氧化系统四、过氧化酶体发生过氧化物酶体与疾病遗传性疾病（过氧化氢酶缺乏）

1.遗传性过氧化氢酶血症过氧化氢酶缺乏-口腔炎

2.Zellweger脑肝肾综合征肝功能障碍、重度骨骼肌张力减退、脑发育迟缓、癫痫第五节囊泡与囊泡转运囊泡（vesicle）是真核细胞中常见的膜泡结构。

囊泡转运（vesiclartransport）是指囊泡以出芽的形式，从一种细胞器膜产生、断离后又定向地与另一种细胞器膜融合的过程。

☆

瑞典卡罗琳医学院10月7日决定，将2013年诺贝尔生理学或医学奖授予三名科学家——63岁的美国生物学家詹姆斯·E·罗斯曼（JamesE.Rothman），65岁的美国细胞生物学家兰迪·谢克曼（RandyW.Schekman）和58岁的德国生物化学家托马斯·聚德霍夫（ThomasC.Sdhof），以表彰他们在细胞内运输系统领域的新发现。☆罗斯曼在听到获奖消息后非常震惊，要求先给自己十分钟洗澡镇定一下，再接受诺贝尔媒体的采访。“我非常高兴与谢克曼、聚德霍夫共同获得这个奖项。”他说。☆谢克曼在得知自己获奖后称：“我的第一反应是‘噢，上帝啊！’第二反应也是如此。”他发现了酵母菌中调节细胞囊泡运输机制的基因，揭示三个基因的突变导致了“类似于糟糕的公共交通系统的状况”。☆谢克曼发现了用编码来调节囊泡运输关键蛋白的基因。他通过对被打乱的基因突变酵母个体进行检测，发现了将囊泡运送到不同细胞器或者细胞表面的那种基因。☆罗斯曼则发现了某种蛋白复合物，它可以使囊泡融合到相对应的内膜系统或者细胞膜中。囊泡上的蛋白会与内膜的特异补体蛋白相互结合，这样就能够确保囊泡的正确融合，也就可以使运输的分子到达正确的位置。☆聚德霍夫把这种运输活动放在特定的身体部位去研究：大脑。他想知道大脑中的信号是如何从一个神经细胞传输到另外一个去，以及钙离子是如何调控这一过程。他发现了脑细胞是怎样感知到钙离子，并将此信号转换成囊泡中分子的形式。大脑信号如此这般神奇微妙的传递原理从而得到明确的解释。一、囊泡的主要类型囊泡类型至少有10种以上。目前了解较多的主要有以下三种类型：

网格蛋白有被囊泡（clathrin-coatedvesicle）