氯吡格雷的临床药理学进展

关于氯吡格雷的临床药理学进展第一页，共三十五页，2022年，8月28日波立维（ClopidogrelSulfate）药理：本品为血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。第二页，共三十五页，2022年，8月28日从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷？？

第三页，共三十五页，2022年，8月28日【用法用量】

波立维的推荐剂量为每天75mg，对于老年患者不需调整剂量。

第四页，共三十五页，2022年，8月28日临床上在应用氯吡格雷的过程中发现，并非所有患者都从中获益，即血小板对氯吡格雷的反应存在个体差异。氯吡格雷治疗未达到预期的疗效和治疗中再发缺血事件称为氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance)。了解这一客观事实，有利于策略的正确制定。第五页，共三十五页，2022年，8月28日氯吡格雷抵抗的发生机制从外在和内在因素两方面进行分析。外在原因有：药物剂量不足、不适当的给药、患者的依从性差、药物相互作用、药物的生物利用度降低等。内在原因主要包括：P2Y12基因的多态性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多态性、ADP释放的增加、其它血小板聚集途径的增加（如血栓素、胶原、凝血酶、肾上腺素等诱导的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。第六页，共三十五页，2022年，8月28日关于剂量问题Kenichi等

对氯吡格雷150mg负荷量的抑制作用进行了研究。将40例冠状动脉支架术后的患者分为两组分别使用300和150mg负荷量，在用药后2、4、6和8h分别用5和20μmol／L的ADP诱导光学法血小板聚集作为血小板抑制程度的判断指标。结果发现：150mg负荷量与300mg负荷量相比，不能起到快速抑制血小板的作用，因此300mg氯吡格雷负荷量在东方人中也是必需的。第七页，共三十五页，2022年，8月28日Gubel等

的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75mg／d则需要3—7d。氯吡格雷300mg负荷量12h可最大程度抑制血小板聚集，而600mg负荷量4h即达最大抑制，因此600mg的负荷量与常规的300mg相比可能更有效地抑制血小板聚集。但是，Widimsky等研究表明600mg负荷量带来的获益与出血性并发症的风险相比是无意义的。现有的研究结果大都表明氯吡格雷的恰当使用剂量是首次负荷量300mg顿服和75mg／d维持量。接受PCI患者，加倍剂量600mg能获益，致死性和颅内出血风险并无明显增加。第八页，共三十五页，2022年，8月28日

氯吡格雷是前体药物，经①CYP3A4/5，CYP2C19,CYP2C9,CYP2B6,CYP1A2;②CYP2C19和CYP2B6两步，代谢激活后发挥抗血小板聚集作用。因此，CYP3A4、CYP2C19抑制剂可能影响氯吡格雷的疗效。例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。处方为氯吡格雷片75mgqd，缬沙坦胶囊80mgqd，帕罗西汀片20mgqd，克拉霉素缓释片0.5gqd。如何改进？第九页，共三十五页，2022年，8月28日代谢性药物相互作用4项前瞻性研究对他汀类和氯吡格雷间的可能相互作用进一步评估，发现经CYP3A4代谢的他汀并不影响600mg负荷量氯吡格雷的抗血小板效应。目前认为经CYP3A4代谢的他汀类可竞争性抑制氯吡格雷的代谢，它们对氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一种尚无临床依据的实验室表现，临床医生可根据患者需要和用药指征考虑是否联合应用这两类药物。为安全起见，不经CYP3A4代谢的他汀类药物可能更适合接受氯吡格雷治疗的患者。第十页，共三十五页，2022年，8月28日PPI与氯吡格雷服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）患者加用质子泵抑制剂（PPI）的初衷是，缓解患者胃灼热等消化道不适，或预防抗血小板治疗可能引起的消化道出血危险。2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用PPI以降低再出血风险。第十一页，共三十五页，2022年，8月28日台湾的研究：3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者，其中572名同时接受PPI以防范潜在的胃肠出血风险。2706名未接受PPI。6年后，比较PPI组和未用PPI组，再次入院率和死亡率的风险比值分别为1.23和1.65。（AmJCardiol，2010）NeubauerH等研究显示，与奥美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效。可作为氯吡格雷合并用药的优先选择的PPI。（JCardiovascPharmacol，2010；AnnPharmacother，2010）德国研究显示，PPI与氯吡格雷的相互作用并不呈现“PPIclass”效应。奥美拉唑有影响，雷贝拉唑无影响。在CYP2C19野生型快代谢者中，奥美拉唑对氯吡格雷无影响，在*2杂合子突变体中，奥美拉唑有影响。PPI与氯吡格雷分开服用没有意义。（EurJMedRes，2010）Oyetayo等研究显示，PPI与氯吡格雷相互作用存在，尤以奥美拉唑－氯吡格雷最为突出。（ExperOpinDrugSaf，2010）第十二页，共三十五页，2022年，8月28日氯吡格雷疗效与CYP2C19基因多态性有关细胞色素P4502C19（CYP2C19）第681位基因变异G＞A（*2）导致不同个体服用氯吡格雷预防效果存在很大差异。研究者纳入1996年4月1日至2008年4月1日期间，首次发生心肌梗死后服用氯吡格雷至少1个月的患者，共259例，年龄小于45岁，并检查患者CYP2C19*2基因变异情况。研究的主要结点是服用氯吡格雷一段时间内，患者发生死亡、心肌梗塞、急性冠状动脉血运重建事件，每6个月随访1次。次要结点是通过血管造影证实形成了支架血栓。CYP2C19*2，*3在慢代谢者中的发生频率：83%和17%。第十三页，共三十五页，2022年，8月28日CYP2C19*2基因携带者15例发生死亡，心肌梗塞和急性冠状动脉血运重建事件，非携带者11例发生上述事件（HR3.69，95%CI1.69～8.05，p=0.005）；携带者8例发生支架血栓事件，非携带者4例发生支架血栓事件（HR6.02，95%CI1.81～20.04，p=0.0009）。经多变量分析，CYP2C19*2基因变异是唯一独立的心血管事件预测因子。年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。来源：Lancet2009:373;309–17

第十四页，共三十五页，2022年，8月28日氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集与CYP2C19基因多态性有关

健康受试者，CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型、CYP2C19*1/CYP2C19*2和*3基因型及CYP2C19*2/CYP2C19*2和*3基因型携带者各6名。每名受试者在实验开始第一天服用氯吡格雷300mg，第二天和第三天分别服用氯吡格雷75mg.在氯吡格雷第一次口服后的0h,4h,24和72h分别采集血液样本，检测ADP-诱导的血小板聚集效应。研究结果：ADP-诱导的血小板聚集在CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型携带者中的变化远大于其他两种基因型受试者。表明CYP2C19*2和CYP2C19*3基因多态性降低氯吡格雷抑制ADP-诱导的血小板聚集，抑制程度与基因多态性的存在有关，为氯吡格雷的个体化用药提供了依据。

ClinExpPharmacolPhysiol，2008第十五页，共三十五页，2022年，8月28日我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约1/5的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量。基于CYP2C19基因型分布，中国人不宜降低起始治疗剂量。第十六页，共三十五页，2022年，8月28日CYP2C19抑制剂：氟伏沙明，氟西汀，利托那韦，噻氯匹定，奥美拉唑。CYP2C19诱导剂：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。第十七页，共三十五页，2022年，8月28日临床研究表明，长期服用银杏叶提取物（280mg/d）可引起CYP2E1和N-乙酰转移酶活性显著下降，CYP2C19活性显著增加，而对人体内CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4活性无显著影响。银杏叶与氯吡格雷？第十八页，共三十五页，2022年，8月28日CYP3A4894C〉T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系采用病例-对照研究方法,共入选300例心内科住院患者,根据血小板聚集率（PAR）分为病例组〔氯吡格雷抵抗（CR）组〕和对照组（非CR组）。患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5μmol/L腺苷二磷酸诱导的PAR,根据两次测定结果计算PAR变化值,≤10%者定义为CR。所有患者均采集外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）检测患者CYP3A4基因894C〉T单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布。第十九页，共三十五页，2022年，8月28日结果：入选病例中共70例（23.3%）诊断为CR。CYP3A4894C〉T位点在本组患者中存在多态性,分别为TT、CT和CC型,其基因型频率在CR组和非CR组分别为45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%。TT基因型的频率在非CR组明显高于CR组（OR=2.06,95%CI：1.201－3.547,P=0.020）。C等位基因型的频率在CR组明显高于非CR组,与T等位基因携带患者相比,C等位基因携带患者发生CR的危险性显著增加（OR=1.59,95%CI：1.037－2.442,P=0.023）。第二十页，共三十五页，2022年，8月28日MDR1遗传多态性与氯吡格雷研究表明，MDR1C3435T突变的个体对氯吡格雷的吸收明显减少（ClinPharmTher，2006）。随访一年内携带两个MDR1变异等位基因（3435T）的患者比携带MDR1野生型基因型（3435CC）患者的心血管事件发生率高（NEnglJMed，2009）。服用600mg的氯吡格雷后，MDR1C1236T不同基因型患者对氯吡格雷的疗效有差别（JAmCollCardiol，2008）。第二十一页，共三十五页，2022年，8月28日血小板膜P2Y12受体是氯吡格雷作用的靶点，故其多态性可能会直接影响到氯吡格雷对血小板的抑制作用。但是国内研究发现：P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠心病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响。第二十二页，共三十五页，2022年，8月28日氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体R-旋光异构体无抗血小板活性人体耐受性差是氯吡格雷中最主要的杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产阶段，含量不得高于1.0%在药品出厂前检测，含量不得超过1.0%

在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5%第二十三页，共三十五页，2022年，8月28日

2003年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维®仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维®

相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果18个copies,5个国家印度,中国,阿根廷,乌拉圭,多米尼加共和国

第二十四页，共三十五页，2022年，8月28日

含量测定－9个仿制品低于允许范围95～105％含量<95%印度中国50%ofthesamplesdidnotcomplywiththe95–105%limitsforcontent第二十五页，共三十五页，2022年，8月28日国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维近5倍第二十六页，共三十五页，2022年，8月28日%R-enantiomer稳定性:产品中杂质含量的增长速度3个月时主要杂质含量已>1.5%!GomezYetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis.2004;34:341–348第二十七页，共三十五页，2022年，8月28日病人数与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较中国急救医学06年7月第26卷第7期另外，股动脉穿刺局部出血、血肿情况，9例vs3例，p＜0.05)第二十八页，共三十五页，2022年，8月28日阿司匹林阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶，阻止TXA2形成，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成及动脉硬化。阿司匹林是目前循证医学证据最充分的抗血小板药物。一般每日口服75~150mg，时辰治疗学要求宜在临睡给药。第二十九页，共三十五页，2022年，8月28日100mg阿司匹林临睡服用，收缩压/舒张压下降7.2/4.9mmHg（P<0.001），而晨服对患者的血压没有显著的影响，甚至有轻微上升倾向。在非杓型高血压患者中，夜间血压下降为11.0/7.1mmHg；而在杓型高血压患者中，夜间血压下降为5.5/3.3mmHg。HermidaRC,etal.AspirinAdministeredatBedtime,ButNotonAwakening,HasanEffectonAmbulatoryBloodPressureinHypertensivePatients.JAmCollCardiol.2005Sep20;46(6):975-83.Differingadministrationtime-dependenteffectsofaspirinonbloodpressureindipperandnon-dipperhypertensives.Hypertension.2005Oct;46(4):1060-8.第三十页，共三十五页，2022年，8月28日Morningdosingofaspirinhasitslowestprotectivevalueagainstcardiovasculareventsduringthenightandearlymorning.Incontrast,highestplasmalevelofaspirintakenlateevening(22:00h)wouldbereachedpriortothepeak-incidenceofthromboembolicdisorders.Bedtimedosingwouldthusfitbetterinthecircadianschemeoftheoccurrenceofstroke,thusresultinginasignificantlymoreeffectiveprevention。第三十一页，共三十五页，2022年，8月28日氯吡格雷vs阿司匹林2007年美国心脏协会、美国心脏病学院、心血管血管造影和介入学会、美国外科学院和美国牙科协会以及美国医师协会代表联合发表声明，强调对于支架置入患者，氯吡格雷（波立维®）和阿司匹林联合抗血