2022钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂治疗射血分数轻度减低心力衰竭的临床试验证据(全文)

2022钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂治疗射血分数轻度减低心力衰竭的临床试验证据（全文）心力衰竭是一种以心功能不全的症状、体征和客观证据三联征为特征的综合征。该综合征根据左心室射血分数（LVEF）分为亚型。如果LVEF<40%，则称为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。LVEF在40%~50%之间称射血分数轻度降低心力衰竭（HFmrEF）和LVEF>50%称为射血分数保留心力衰竭（HFpEF）。HFmrEF与其他心力衰竭亚型相比，预后较差，但由于缺乏有效的治疗方法，仍然是一种医学上尚未满足的需求。根据心力衰竭患者的大型心血管结局试验，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2is）可降低心力衰竭患者在LVEF范围内的心血管死亡率和心力衰竭住院率。目前尚缺乏专门的HFmrEF试验。然而，几项关于心力衰竭的大型结果试验可能提示SGLT2is在HFmrEF患者中的作用。达格列净达格列净的心血管益处首次在DECLARE-TIMI58试验中报告。达格列净每日10mg可使有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的2型糖尿病（T2DM）患者的因心力衰竭住院（HHF）危险降低27%（危险比[HR]=0.73）[1]。随后，DAPA-HF试验专门研究了HFrEF背景下的达格列净，研究发现，无论是合并糖尿病还是基线有无心力衰竭治疗，达格列净10mg/天均能显著使HFrEF患者的心血管死亡率降低28%（HR=0.82）、HHF降低30%（HR=0.70）和肾综合预后降低29%（HR=0.71）。尽管这些结果支持了最近在美国[2]和欧盟[3]批准了达格列净治疗HFrEF，由于证据不足，尚未批准在HFmrEF中使用。然而，在一些随机对照试验中，LVEF>40%的亚组分析提示了达格列净对HFmrEF患者的潜在疗效。PRESERVED-HF试验是一项多中心随机对照试验，主要终点是12周时的堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CS）[4]。共有324例LVEF>45%（中位LVEF为60%）的患者被随机分配接受12周的达格列净10mg/天或安慰剂。达格列净组在12周时KCCQ-CS显著增加了5.8分。此外，达格列净还改善了6分钟步行试验的结果（效应量20.1m，P=0.007），促进了体重减轻（效应量0.72kg，P=0.046）。在安全性方面，两组之间的不良事件无显著差异。研究结果表明，短期应用达格列净在LVEF>45%的心衰患者中耐受性良好，并较好改善了患者报告的与心衰、行走限制和运动功能相关的症状[5]。DELIVER试验是一项全球多中心、双盲、随机对照、事件驱动试验，旨在评估在HFmrEF和HFpEF患者在应用达格列净的安全性和有效性[6]。试验最终纳入6263例NYHAII-IV级、LVEF>40%的心衰患者。这项试验研究了HFmrEF的两个重要亚组，诊断时为HFmrEF的患者亚组和HFrEF改善的患者亚组。主要终点为由心血管死亡、HHF和因心衰急诊就诊的复合事件终点。研究结果显示，达格列净可显著降低主要复合事件终点发生率18%，且所有组成事件的发生风险都有一定程度的降低。此外，在预先设定的亚组分析中，患者获益一致。恩格列净EMPA-REGOUTCOME试验的亚组分析显示，恩格列净在治疗HFmrEF患者方面有巨大前景[7]。该试验研究了恩格列净在糖尿病患者（无论有无心衰病史）中的疗效，未收集到LVEF数据。因此，将经过验证的射血分数预测模型应用于心衰亚组，以确定治疗效果与LVEF之间的相关性。该试验（n=7001）中约10%（n=687）的糖尿病患者有心衰病史；其中69.7%（n=479）被预测为HFrEF/HFmrEF，30.3%（n=208）HFpEF。在3.1年的中位随访中，恩格列净被证明可有效降低心血管死亡或HHF复合事件、心血管死亡、HHF、伴心衰（无论预测LVEF如何）的T2DM患者的全因死亡风险，这些获益在各亚组中一致。这些发现与EMPEROR-Preserved试验一致[8]。EMPEROR-Preserved试验是第一项评估恩格列净在HFmrEF和HFpEF患者（无论有无糖尿病）中的疗效和安全性的试验[9]。试验纳入个国家622个中心的5988例NYHAII-IV级、LVEF＞40%的心衰患者（平均年龄71岁）。患者被随机分为恩格列净组（10mg每日一次，n=2997）和安慰剂组（n=2991）。在中位随访26.2个月期间，恩格列净组的总体主要复合结局（因HHF或心血管死亡）的发生率为13.8%，显著低于安慰剂组（17.1%）（HR=0.79）[10]。此外，亚组分析表明，无论LVEF如何及是否合并糖尿病，患者在因心衰住院方面的获益一致。然而，基线LVEF≥60%（HR=1.06）、40%<LVEF<50%（HR=0.57）50%<LVEF<60%（HR=0.66）患者因心衰住院的治疗效果存在异质性，提示LVEF较高患者的HHF获益可能降低[11]。相反，在HFmrEF和HFpEF的情况下，恩格列净治疗对心血管死亡率的改善并不明显。该试验观察到心血管死亡率（HR=0.91）在数字上有所下降（9%），但无统计学意义，任何原因对死亡的影响都是中性的（HR=1.00）。同样，在EMPEROR-Reduced试验中，恩格列净并未显著降低HFrEF患者的心血管死亡率[10]。然而，结合EMPEROR-Reduced试验和DAPA-HF试验的数据进行的荟萃分析表明，达格列净显著降低了HFrEF患者的心血管死亡[12]，据报道，在HFrEF的情况下，这两种SGLT2对心血管死亡的治疗效果没有异质性[13]。可以结合DELIVER和EMPEROR-Preserved试验的结果进行类似的分析，以测试HFmrEF环境中是否也存在这种治疗效果模式。就安全性而言，恩格列净治疗更常见于无并发症的泌尿生殖道感染和低血压，但在试验中未观察到严重不良事件的显著差异[14]。然而，根据EMPEROR-Reduced和EMPERORPreserved试验结果的汇总分析，恩格列净对HFpEF和HFmrEF患者的肾保护作用似乎低于HFrEF患者[10]。尽管主要终点事件的发生率（包括主要肾脏不良结果，包括eGFR持续下降和肾脏替代治疗）很小（恩格列净组为2.8%，安慰剂组为3.5%），EMPEROR-Preserved试验（HR=0.51）中，恩格列净对肾脏主要预后的有利作用明显低于EMPEROR-Reduced试验（HR=0.95）[10]。这意味着，随着LVEF的升高，恩格列净的肾脏保护作用可能减弱，在HFmrEF患者中使用恩格列净可能需要额外的注意。此外，考虑到上述与恩格列净LVEF>40%和<40%的心衰患者中对HHF的益处相似，肾保护可能不是恩格列净预防HHF发生的主要机制。索格列净SOLOIST‐WHF的双盲III期临床试验是首次证明在T2DM患者发生失代偿性心衰并LVEF轻度降低后早期应用索格列净的潜在疗效和安全性的随机对照试验[15]。尽管该试验的主要假设不是检测SGLT2is是否存在HFmrEF中，但该试验包括因HFmrEF住院并接受静脉利尿剂治疗的患者。共有1222例T2DM患者（平均年龄69岁）在32个国家的306医疗中心入选，LVEF中位数为35%的急性失代偿性心衰住院治疗后病情稳定。在登记的患者中，79.1%的患者LVEF低于50%，但HFmrEF的确切分数没有具体说明。患者随机接受索格列净（n=608）或安慰剂（n=614）。48.8%的参与者在出院前或51.2%的患者在出院后两天内开始服用索格列净（每天200毫克）（目标剂量为400毫克，取决于副作用）。经过9个月的中位随访，索格列净组的总体主要综合预后（包括心血管死亡、HHF和心衰紧急就诊）的发生率（每100名患者年的事件数）为51.0，安慰剂组为76.3（HR=0.67）。然而，在评估个体预后时，索格列净在降低心血管死亡率方面没有达到统计学意义（索格列净组为10.6，安慰剂组为12.5；HR=0.84）；这可能是由于资金损失和提前终止导致审判权力不足。然而，心血管死亡的点估计与所有可用SGLT2的荟萃分析一致，据报道，心力衰竭患者的心血管死亡减少了约30%（HR=0.83）[16]。无论LVEF和第一次给药的时间长短，索格列净的这些益处是一致的。尽管亚组分析表明LVEF范围与治疗反应之间没有相互作用，但由于试验中未规定HFmrEF患者的人数，因此很难可靠地估计HFmrEF患者的治疗效果。此外，由于试验提前终止，并且只有20%的参与者LVEF>50%，因此需要更多数据来得出关于LVEF范围和索格列净治疗效果之间关系的确切结论。此外，该试验表明，索格列净在减少心血管死亡和HHF方面的表现几乎与上述选择性SGLT2相当[17]。然而，在本试验中，尚不确定SGLT1阻断剂与索格列净治疗是否可以作为HFmrEF患者受益的心脏保护的额外机制。与其他可用的SGLT2is相比，索格列净对SGLT1s具有更大的抑制作用，在人心室和心房心肌中也发现了这种抑制作用[18-19]。抑制SGLT1有几个优点。首先，SGLT1功能降低的个体（SLC5A1杂合错义变体的个体）表现出HF、死亡率和糖尿病的发病率降低[20]。第二，小鼠心脏SGLT1的敲低与改善心室功能障碍和心肌肥厚相关，这被认为HFmrEF中起关键作用[21]。然而，需要更多的研究来揭示双重SGLT抑制心脏益处的分子机制。此外，为了测试HFmrEF患者除SGLT2阻断外，SGLT1抑制是否有任何增加值，需要进一步与选择性SGLT2进行直接比较试验。小结在临床实践中，HFrEF药物经常用于治疗HFmrEF，可能是因为它们对管理这些常见的共病有影响。由于左室射血分数是一个动态参数，既可以从HFrEF中改善，也可以从HFpEF中恶化。因此，在HFmrEF患者中，HFrEF治疗的临床益处可能是因为一些HFrEF患者在左室射血分数提高到40%以上的同时仍在继续治疗。SGLT2is可降低体重和血压，预防心衰和其他心血管事件，并降低死亡率。SGLT2is在HFrEF中发挥作用的一些机制似乎对HFmrEF有益。它们会降低心脏容积，抑制心室重塑，减少心外膜脂肪组