2022高血压患者服用降压药的时间与临床获益的关系(全文)

2022高血压患者服用降压药的时间与临床获益的关系（全文）高血压是世界范围内心血管疾病的一个关键危险因素[1]。充分控制血压可降低主要心血管事件的风险，包括中风、缺血性心脏病和心血管死亡[2]。循证医学获得的通过降压心血管获益的临床证据主要使用常规的晨起服用降压药物。当使用24小时动态监测测量时，正常血压呈现昼夜节律，在夜间机体睡眠期间迷走神经张力增高，心率减慢、血管舒张，血压下降。晨起机体交感神经张力增加、心率变快、血管收缩、血压升高（称之为勺型血压）。如果血压没有典型的昼夜变化，例如非勺型、反勺型、夜间血压过低，那么心血管不良预后的风险就会显著增加[3-4]。此外，心血管事件在时间上与早晨血压激增有关[5]。抗高血压药物的晚间服用已被认为可能更有效地使昼夜节律正常化，降低24小时血压，并预防高血压的长期心血管合并症比晨起使用降压药好。目前高血压患者晨起或睡前服用降压药仍存在着争论，本文将近期获得的临床试验证据进行系统梳理。支持睡前服用降压药的临床证据此前多项荟萃分析的结果显示，睡前服用降压的作用更佳。与晨起或清醒时服药相比，睡前吃降压药可更好地降低睡眠中的血压，增加夜间血压的相对降幅，即形成勺型血压。汇总170项服药的研究，结果显示，与清晨服降压药相比，夜间前服降压药将心血管事件发生风险降低了48%。随访5~6年后发现，睡前服用降压药不仅可显著降低入睡后血压，还能明显降低心血管死亡、心肌梗死、中风风险[6]。因此，各大指南也推荐睡前使用降压药。Hygia试验旨在测试睡眠时间是否比醒后高血压治疗能更好地降低心血管疾病的风险。该研究是一项多中心前瞻性对照研究，共纳入19084例高血压患者，将其按照1:1的比例随机分为两组，一组在早晨服用降压药，另一组将至少一种降压药于晚上睡前服用，平均随访6.3年。1752例参与者经历了主要的心血管疾病结果（心血管疾病死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建，心力衰竭或中风）。与晨起服用降压药相比，睡前服用降压药的患者显示出显著较低的风险比-根据年龄，性别，2型糖尿病，慢性肾脏疾病，吸烟，高密度脂蛋白胆固醇，睡眠收缩压（BP）平均值，睡眠时间相对收缩压下降和以前的心血管事件。主要心血管复合终点降低了45%（HR=0.55），心血管疾病死亡降低56%（HR=0.44），心肌梗死降低了44%（HR=0.66），冠状动脉血运重建降低40%（HR=0.60），心力衰竭降低了42%（HR=0.58）和中风降低了49%（HR=0.51）。该研究结果提示，睡前常规摄入≥1种降压药物的高血压患者与晨起相比，可改善血压的控制（睡眠血压下降显着增加，睡眠时间相对血压下降增加，即血压下降），最重要的是，显著减少主要心血管事件的发生[7]。前瞻性MAPEC研究专门设计用于检验睡前按时服用≥1种降压药比常规治疗（晨起使用降压药）发挥更好的血压控制和心血管疾病风险降低的假设。共有2156例高血压患者，被随机分配到晨起或睡前服用≥1种降压药。在基线时，从07:00~23:00小时以20分钟的间隔测量血压，并在夜间以30分钟的间隔测量血压48小时。尽管基线组之间动态血压差异不大，但在睡前服药的受试者在最后一次可用评估中显示平均睡眠时间血压显著降低，睡眠时间相对血压下降较高，非勺型血压患病率降低（34%62%），动态血压控制率较高（62%比53%）。在中位随访5.6年后，在睡前服用≥1种降压药物的受试者表现出总心血管事件的相对风险显著低于晨起服用降压药的受试者（HR=0.39；事件数量187对68）。睡前服用降压药组重大事件（包括心血管疾病死亡，心肌梗死，缺血性中风和出血性中风）的相对风险降低67%（HR=0.33;事件数量:55对18）。睡眠血压的逐渐下降和睡眠时间相对血压的增加朝着更正常的勺型模式下降，这是需要通过动态血压进行适当的患者评估的两个新的治疗靶点，最好是通过睡眠治疗实现的，它们是无事件生存的最显著的预测因子。与所有晨起使用降压药相比，睡前使用≥1种降压药物更有效地改善了血压控制，更好地降低了非勺型高血压的患病率，最重要的是显著降低了心血管病的发病率和死亡率[8]。晨起和睡前服用降压药效果相当的临床证据Poulter等[9]评估了动态血压监测水平是否因给药时间不同而不同。从两个中心招募了18~80岁的高血压患者（≤150/≤90mmHg），他们接受≥1种抗高血压药物的稳定治疗。患者被随机分为两组，一组在早上6点到11点接受常规治疗，另一组在晚上6点到11点接受常规治疗，治疗时间为12周。临床血压和24小时记录采取基线，12和24周和常规血液测试采取基线。该研究有80%的能力通过给药时间检测平均24小时收缩压的3mmHg差异。使用了一个针对中心、周期和序列进行调整的2级层次回归模型。在103例患者中，95例患者（92%）完成了所有三个24小时的记录。白天和晚上的平均24小时收缩压和舒张压没有差异。同样，早晚使用对平均白天（上午7时至晚上10时）和夜间（晚上10时至早上7时）的血压水平和临床水平没有差异影响。按年龄（≤65/≥65岁）或性别分层不影响结果。总之，在血压控制良好的高血压患者中，服用抗高血压药的时间（早晨或晚上）并不影响平均24小时或临床血压水平。TIME研究是一项在英国进行的前瞻性平行组研究，招募了患有高血压并服用至少一种降压药的成年人（年龄≥18岁）。符合条件的受试者被随机分配（1:1）在早上（06：00-10：00）或晚上（20：00-00：00）服用所有常规降压药。对受试者进行了随访，以发现非致命性心肌梗死或非致命性卒中的血管性死亡或住院治疗的复合主要终点。在意向治疗人群（即，所有参与者随机分配到一个治疗组）中，评估主要终点为事件首次发生的时间。对所有提交至少一份随访问卷的参与者进行安全性评估。结果显示，对24610例个体进行了筛查，并将21104例随机分配到晚上（n=10503）或早晨（n=10601）给药组。中位随访时间为5.2年,但有些研究的随访时间超过9年。362例晚间给药组（3.4%）（每100患者0.69次事件）和390例早晨给药组（3.7%）（每100患者年0.72次事件）参与者发生主要终点事件，未调整风险比为0.95。在预先指定的三个亚组（家庭血压监测亚组、认知功能亚组、遗传学亚组）分析中，研究结果类似[10]。该研究结果提示，通过降压心血管获益晨起和睡前服用降压药效果相同。小结抗高血压药治疗是全球预防残疾和死亡最有效的医疗干预措施之一。大多数支持其益处的证据来自早上服药的结果试验。越来越多的证据表明，不良预后与夜间高血压、非勺型、反勺型和早晨血压升高有关，并且在早晨的头几个小时内心血管事件的发生率增加。这些观察结果为完全控24小时血压作为抗高血压治疗的主要目标提供了理由。睡前服用抗高血压药物也被认为是比早晨服用更有效的治疗策略。八项已发表的与晨起使用降压药相比的睡前服用抗高血压药物临床试验，都存在着主要的方法和/或其他缺陷，并且在测试睡眠时间的影响方面存在很高的偏倚风险[11]。三个正在进行的、设计良好的、前瞻性的、随机对照的结果试验有望提