药理学第六章课件

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

（拟胆碱药）

定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱能神经兴奋效应相似的药物。分类：按其作用方式不同可分为（1）直接作用于胆碱受体药①M、N胆碱受体激动药:如Ach②M胆碱受体激动药:如毛果芸香碱③N胆碱受体激动药:如烟碱（2）抗胆碱酯酶药：如新斯的明、毒扁豆碱第一节胆碱受体激动药一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）1、M样作用血管舒张心脏抑制：心力↓、心率↓、传导↓胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩支气管平滑肌收缩瞳孔括约肌收缩—缩瞳腺体分泌增加二、M胆碱受体激动药

毛果芸香碱(pilocarpine)

匹鲁卡品[药理作用]:选择性激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。

1)

缩瞳：瞳孔括约肌上M+缩瞳

2)降低眼内压：前房角间隙扩大3)调节痉挛：用拟胆碱药或动眼神经兴奋时，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，只适合看近物，看近物清楚，看远物模糊(近视）1.眼：important2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。虹膜括约肌(环状肌)扩大肌(辐射肌)去甲肾上腺素能神经支配α受体(＋)胆碱能神经支配

M受体(＋)向中心收缩向外周收缩瞳孔缩小瞳孔散大〔临床应用〕1.青光眼闭角型效果好，开角型也可用2.虹膜炎与扩瞳药交替应用,防止虹膜与晶状体粘连3.阿托品中毒的抢救[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。三、N胆碱受体激动药（自学）

烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。[毒性作用]烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。

兴奋神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体，产生广泛、复杂的效应。无临床价值。对神经节的N受体作用呈双相性开始短暂（+）神经节N胆碱受体随后持续（-）神经节N胆碱受体长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。吸烟有害

第二节胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

新斯的明(neostigmine)

为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。一、易逆性抗胆碱酯酶药1.

药理作用：

对骨骼肌兴奋作用最强

抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach

直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R作用特点：骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管平滑肌2.临床应用（1）重症肌无力过量造成胆碱能危象（2）术后腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药筒箭毒碱中毒3.不良反应较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。

胆碱能危象:过量可造成神经肌肉接头的去极化型阻滞,出现严重肌无力现象。

给急症病人用药前，必须注意对肌无力原因的鉴别。【特点】1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持1~2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。

二、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类

有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE结合更牢固，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状农业和环境卫生杀虫剂如:敌百虫、敌敌畏、乐果等战争毒气:沙林等主要作为[毒理]有机磷+AchE磷酰化胆碱酯酶(失活）

Ach蓄积

中毒症状

有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE随时间的推移，磷酰基团上的烷氧键可能断裂或酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变，即“老化”。[中毒机制]中毒途径:

胃肠道非职业性呼吸道皮肤、粘膜

［中毒表现］

M样、N样症状1.急性中毒

轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状职业性

（1）M样症状

眼：瞳孔缩小

腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。

平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁

心血管：（-）心（-）血管BP下降（2）N样症状所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。N2受体兴奋表现肌肉震颤、抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹N1受体兴奋，引起交感节后神经兴奋，BP升高（3）中枢症状有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸中枢麻痹、循环衰竭。

急性中毒死亡可发生在5min至24h内,死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。2、慢性中毒主要表现血中AChE活性下降，临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。

[中毒诊断及防治]1.诊断测定其红细胞和血浆中的AChE的活性一般能明确诊断。2.预防

3.急性中毒的治疗（1）消除毒物，切断毒源

a.清洗皮肤b.经口中毒洗胃、导泻（2）使用解毒药物1)阿托品：对症M症状须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状（达到阿托品化），消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。2)AChE复活药

N症状需与胆碱酯酶复活药合用，如碘解磷定阿托品化：瞳孔较前放大，皮肤变干，口干，颜面绯红，肺湿罗音减少或消失，心率增快，意识好转。

阿托品可缓解中毒引起的M样症状和部分中枢症状，但对骨骼肌兴奋（N症状）无效，也不能使被抑制的胆碱酯酶复活，故常用胆碱酯酶复活药合用治疗有机磷中毒。第二节胆碱酯酶复活药

(cholinesterasereactivator)一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物。肟基：=N—OH

碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）

1.解毒机制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM(无毒)难=有机磷+122.临床应用

对不同的有机磷酸酯类中毒疗效不同

PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒

PAM对骨骼肌的作用最明显,迅速控制肌束颤动;对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善;但对植物神经系统功能的恢复较差。PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须+阿托品二者有协同效应不良反应一般治疗量少见氯解磷定

(pralidoximech